Социальные сети:

Сольтеряющая форма врожденной дисфункции коры надпочечников


Врожденная дисфункция коры надпочечников > Клинические протоколы МЗ РК

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Жалобы и анамнез
Возможные жалобы:
·               неправильное строение наружных гениталий;
·               ускоренное физическое и раннее половое развитие по мужскому типу;
·               грубый голос;
·               ранее появление acnae vulgaris; 
·               высокая потребность в соли;
·               повторные рвота и понос;
·               бесплодие.
В анамнезе:
·               случаи подобного заболевания у родственников;
·               рождение в семье крупных детей;
·               повторные рвота и понос с госпитализацией в инфекционные стационары;
·               случаи смерти детей в семье в первые месяцы жизни на фоне частой рвоты и срыгиваний;  
·               необычно тяжелое течение  любых заболеваний.
 
Физикальное обследование 
Существует четкая связь фенотипических проявлений дефицита ферментов, ответственных за биосинтез стероидов в коре надпочечников, с типом мутации.
При неглубоком дефекте 21-гидроксилазы, повреждающем лишь биосинтез глюкокортикоидов, (простая вирильная форма) при рождении:
·               большой вес;
·               у девочек – синдром ложного женского гермафродитизма;
·               у мальчиков – макрогенитосомия (большие размеры полового члена и мошонки) при наличии уменьшенных в размерах тестис.

В последующем у детей обоего пола:
·               ускорение темпов физического развития;
·               ускорение темпов окостенения;
·               преждевременное половое развитие (ППР):
-                       у девочек – по гетеросексуальному;
-                       у мальчиков – по изосексуальному типу.
·               гиперпигментация кожных покровов, особенно в области наружных гениталий;
·               в пубертатном периоде: гипогонадизм, иногда – истинное (гонадотропинзависимое) ППР.
·               Во взрослом состоянии в нелеченных случаях отмечается низкорослость, у мужчин - гипоплазия яичек, бесплодие; у женщин – признаки гиперандрогении (гипертрихоз разной степени выраженности, грубый голос, нарушение менструального цикла вплоть до аменореи, бесплодие, чрезмерно развитая мускулатура).

При глубоком дефекте 21-гидроксилазы, повреждающем, наряду с биосинтезем глюкокортикоидов, образование минералокортикоидов (сольтеряющая вирильная форма), происходит снижение выработки не только кортизола, но и альдостерона. 
Клинически у детей определяется «синдром потери соли» (рвота, понос, признаки обезвоживания, снижение ОЦК и АД), обусловленный снижением реабсорбции натрия, повышенная потребность в поваренной соли.
Кроме того:
·               у девочек – синдром ложного женского гермафродитизма;
·               у мальчиков – макрогенитосомия при наличии уменьшенных в размерах тестис;
·               преждевременное половое развитие (ППР):
-                       у девочек – по гетеросексуальному
-                       у мальчиков – по изосексуальному типу.
 
Неклассическая форма ВДКН
Характерны: ускорение роста у детей раннего возраста, ранний пубертат с появлением у девочек вирилизации наружных половых органов разной степени выраженности, обильных юношеских угрей. Во взрослом состоянии: низкий рост, у женщин признаки гирсутизма, в т.ч. фронтальное облысение, нерегулярные менструации, бесплодие; у мужчин гипоплазия яичек.
 
При дефекте 11β-гидроксилазы, приводящем к повышенному образованию 11-дезоксикортикостерона и вследствие этого -  избыточному синтезу альдостерона, формируется гипертоническая форма ВДКН.
Помимо артериальной гипертонии, у детей отмечаются симптомы гипокалиемии – мышечная слабость, полиурия, полидипсия.
 
Лабораторные исследования:

Генетическое обследование для выявления типа мутации (смотрите таблица – 1)
Таблица 1. Соответствие генетического дефекта клинической картине дефицита 21-гидроксилазы

Мутация Клиническая форма
Del/large conversion СТ
I2splice СТ/ПВ
R356W СТ/ПВ
Q318W СТ
I172N ПВ
V281L НК
P30L НК/ПВ

СТ – сольтеряющая форма, ПВ – простая вирильная форма, НК – неклассическая форма.
 
Кариотипирование:
·               обнаружение кариотипа 46,ХХ указывает на генетический женский пол и исключает у ребенка наличие тестис.

Биохимический анализ крови:
·               гиперкалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, повышение активности ренина плазмы (АРП) – при сольтеряющей форме;
·               гипернатриемия, гипокалиемия, повышение активности АРП – при гипертонической форме.

Гормональный профиль*
·               для ранней диагностики ВДКН – неонатальный скрининг в родильном доме путем определения 17 – ОН прогестерона в сухих пятнах крови новорожденного
·               у детей и взрослых с ранее недиагностированным заболеванием – определение в крови уровней кортизола, АКТГ, 17 – ОН прогестерона, дигидроэпиандростерона (ДГЭА). При простой вирильной и сольтеряющей вирильной формах наблюдается: сниженный или нормальный уровень кортизола, повышенный уровень АКТГ, 17 – ОН прогестерона, ДГЭА.
* Пренатальная диагностика ВДКН не получила широкого клинического применения. Тем не менее доказано, что назначение дексаметазона беременной женщине при положительном результате теста на ВДКН приводит к  уменьшению или даже предотвращению вирилизации наружных половых органов у плода.
 
Инструментальные исследования
·               УЗИ органов малого таза: при кариотипе 46,ХХ обнаруживаются яичники и матка;
·               КТ надпочечников: двухсторонняя гиперплазия коры;
·               рентгенография левой кисти: опережение темпов окостенения при простой вирильной и сольтеряющей вирильной формах;
·               вагинография для уточнения наличия влагалища и его строения.
 
Показания для консультации специалистов:
·               консультация гинеколога – для оценки степени вирилизации наружных гениталий;
·               консультация уролога (детский) – для решения вопроса о целесообразности коррекции наружных гениталий в соответствии с избранным паспортным полом.
·               генетическое консультирование родителей пробанда, сибсов для идентифицирования CYP21А2.
 
NB! При гермафродитном строении наружных гениталий – консилиум в составе: генетик, психолог, гинеколог, уролог, эндокринолог для решения вопроса о выборе наиболее целесообразного паспортного пола.

Диагностический алгоритм ВДКН в периоде новорожденности:

Схема – 1

Схема – 2. Диагностический алгоритм ВДКН у детей допубертатного возраста и взрослых

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН)

ВДКН (врожденная дисфункция коры надпочечников) — это не одно заболевание, а целая группа наследственных болезней. Заболевание, связанное с нарушением синтеза гормонов коры надпочечников, называется ВДКН. Здравствуйте, уважаемый читатель. Вы находитесь на блоге «Гормоны в норме!». Меня зовут Диляра Лебедева, я являюсь автором этого блога. Прочитайте обо мне на странице «Об авторе», чтобы познакомиться со мной поближе.

ВДКН наследуется по аутосомно-рецессивному типу, т. е. болезнь проявляется с одинаковой частотой как у мальчиков, так и у девочек. Адреногенитальный синдром, гиперплазия коры надпочечников — все это синонимы ВДКН.

В синтезе гормонов коры надпочечников (кортикостероидов), к которым относят кортизол, альдостерон и андрогены, участвуют многочисленные ферменты. Генетический дефект какого-либо из них приводит к той или иной форме этого заболевания. Поэтому различных форм врожденной гиперплазии очень много, большинство из них не совместимы с жизнью. Поэтому новорожденные с такими формами умирают вскоре после рождения.

В 90 % случаев врожденная гиперплазия коры надпочечников вызвана дефектом фермента 21-гидроксилазы (Р450с21). Остальные формы относятся к редко встречающимся.

В этой статье речь пойдет именно об этой форме врожденной дисфункции коры надпочечников. Об остальных формах вы можете прочитать в статье «Редкие формы врожденной гиперплазии надпочечников».

ВДКН, вызванная дефектом 21-гидроксилазы

У людей разных национальностей распространенность этой формы врожденной дисфункции коры надпочечников сильно меняется. У представителей белой расы дефицит 21-гидроксилазы встречается примерно 1:14 000 новорожденных. Значительно выше этот показатель у евреев Ашкенази — до 19 % новорожденных. Среди эскимосов Аляски —1 на 282 новорожденных.

Как развивается ВДКН?

Вследствие генетического нарушения фермента происходит снижение синтеза только кортизола и альдостерона, что вызывает надпочечниковую недостаточность. Снижение гормонов коры надпочечников приводит к повышению АКТГ (гормона гипофиза, который регулирует работу надпочечников). АКТГ, в свою очередь, вызывает гиперплазию надпочечников и усиление синтеза андрогенов.

Так как  21-гидроксилаза не участвует в синтезе андрогенов, то блока на синтез этих гормонов нет, и синтез их усиливается под действием АКТГ. В результате увеличения уровня андрогенов развивается гиперандрогения, которая вызывает изменения половых органов, а также рост волос в нежелательных местах. Поэтому раньше и называли это заболевание адреногенитальным синдромом. Рекомендую вам прочитать статью «Всегда ли гирсутизм у женщин является патологией?», с помощью которой можно оценить степень гирсутизма и выяснить ориентировочную природу повышенного оволосения.

Выраженность симптомов может быть разная. Это зависит от степени дефекта фермента 21-гидроксилазы. В зависимости от выраженности дефекта выделяют 3 варианта ВДКН.

  1. Сольтеряющая форма.
  2. Простая вирильная форма.
  3. Неклассичекая форма (постпубертатная).

О каждой форме подробнее дальше.

Сольтеряющая форма

При полной блокаде работы фермента 21-гидроксилазы развивается сольтеряющая форма ВДКН. При этой форме нарушается синтез как глюкокортикоидов, так и минералокортикоидов, основными представителями которых являются кортизол и альдостерон соответственно.

При снижении уровня альдостерона происходит потеря натрия и воды, поэтому эта форма так и названа. Она составляет около 75 % от всех случаев врожденной гиперплазии, связанной с дефектом 21-гидроксилазы. Таким образом, сольтеряющая форма является самой частой формой этого заболевания.

В клинике сольтеряющей формы ВДКН выделяют 2 синдрома:

  1. Надпочечниковую недостаточность
  2. Избыток андрогенов

Развитие врожденной дисфункции коры надпочечников начинается еще во внутриутробном развитии. Проявления этого заболевания заметны уже при рождении ребенка.

У девочек проявляется следующим образом:

У новорожденной девочки уже обнаруживается так называемый женский гермафродитизм, так как избыток андрогенов имеется при развитии у плода.

Женский гермафродитизм — это когда по генотипу женский пол, а половые органы сформированы по мужскому типу.

У девочки с ВДКН гермафродитизм может проявляться по разному: от простого увеличения клитора до сращения половых губ с образованием псевдомошонки и пенисообразным клитором с отверстием уретры. Строение внутренних половых органов (влагалища, матки и яичников) при дисфункции надпочечников всегда нормальное.

У мальчиков проявляется следующим образом:

У мальчиков наблюдается увеличение размеров пениса и гиперпигментация мошонки (мошонка темного цвета).

Если не начать лечение, то происходит быстрое прогрессирование заболевания. Быстро закрываются зоны роста костей, и пациенты остаются низкорослыми. У девочек под действием избытка андрогенов не появятся менструации.

Надпочечниковая недостаточность  развивается из-за снижения синтеза кортизола и альдостерона. Симптомы недостаточности начинают проявляться уже на 2-3 неделе жизни ребенка.

У новорожденного надпочечниковая недостаточность проявляется вялым сосанием, рвотой, обезвоживанием, уменьшением подвижности как важный симптом — нарастанием гиперпигментации (потемнения кожи). Подробнее о проявлениях надпочечниковой недостаточности вы можете прочитать в статье «Надпочечниковая недостаточность».

Простая вирильная форма

При умеренной сохраненной активности фермента 21-гидроксилазы надпочечниковая недостаточность не развивается. Но остается такой же выраженный избыток андрогенов, который вызывает изменения наружных половых органов, как и при сольтеряющей форме.

Неклассическая форма (постпубертатная)

Когда генетический дефект фермента незначительный, то снижение кортизола и альдостерона умеренное. Потому и АКТГ повышен незначительно, что, в свою очередь, не сильно увеличивает синтез андрогенов.

Поэтому при неклассической форме ВДКН надпочечниковая недостаточность не развивается, а также нарушений в строении наружных половых органов при рождении не обнаруживается.

Патология обнаруживается тогда, когда женщина начинает обследоваться по поводу бесплодия и нарушения менструального цикла — в 50 % случаев, по поводу гирсутизма (повышенного оволосения) — в 82 % случаев, по поводу акне (прыщей) — в 25 % случаев.

Но иногда какие-либо клинические  проявления или снижение репродуктивной функции и вовсе могут отсутствовать, т. е. генетический дефект есть, но он настолько не выражен, что не вызывает каких-либо значимых нарушений здоровья.

Диагностика врожденной дисфункции коры надпочечников

В результате блокады синтеза кортизола и альдостерона увеличивается синтез не только андрогенов, но и их предшественников, т. к. повышенный уровень АКТГ (гормона гипофиза, влияющего на работу надпочечников) все равно оказывает усиленную стимуляцию коры надпочечников.

Основным маркером ВДКН, вызванной дефектом 21-гидроксилазы является предшественник кортизола — 17-гидроксипрогестерон (17-ОНРg). Норма 17-ОНРg в крови — до 6 нмоль/л.

Если уровень 17-ОНРg более 30 нмоль/л, то это подтверждает наличие дефицита фермента 21-гидроксилазы. У пациентов с классическими формами ВДКН уровень 17-ОНРg больше 45 нмоль/л.

Если уровень 17-ОНРg имеет пограничное значение (6-30 нмоль/л), то рекомендуется проведение 24-часовой пробы с Синактеном (АКТГ).

Проводится проба следующим образом. После определения базального уровня 17-ОНРg  вводится 1 мг синактена-депо в мышцу, затем повтор 17-ОНРg через 24 часа. Если уровень 17-ОНРg не превышает 30 нмоль/л, то этот диагноз может быть исключен.

Но в последнее время имеются некоторые проблемы с проведением пробы из-за отсутствия препарата, поэтому всем пациентам с сомнительными результатами проводят генетическое исследование на наличие мутаций в гене CYP21.

Кроме повышения 17-ОНРg, для этой формы ВДКН характерно повышение андрогенов: дегидроэпиандростендиона-сульфат (ДЭА-С) и андростендиона.

А для сольтеряющей формы характерно повышение активности ренина плазмы, которое отражает дефицит альдостерона. Кроме того, при классических формах будет повышен уровень АКТГ.

Если это врожденное заболевание, то как же его обнаружить у новорожденных? Для этого в нашей стране, а также в развитых странах проводят неонатальный скрининг. Он заключается во взятии проб крови из пятки новорожденного на 4-5 сутки и определении основного маркера этой патологии, т. е. 17-ОНРg, как в случае с выявлением врожденного гипотиреоза, фенилкетонурии и других врожденных заболеваний.

Лечение ВДКН

Прежде всего, хочется сказать, что лечение данной патологии заключается в пожизненном приеме препаратов, т. к. дефект ферментов генетический и нет возможности на это повлиять.

При сольтеряющей форме и простой вирильной форме с целью лечения надпочечниковой недостаточности детям назначается гидрокортизон в таблетках в суточной дозе 15-20 мг на квадратный метр поверхности тела или же преднизолон — 5 мг на квадратный метр поверхности тела. Дозы разбиваются таким образом, чтобы был прием 1/3 утром, а 2/3 на ночь для максимального подавления АКТГ.

Также при сольтеряющей форме добавляют флудрокортизон (минералокортикоид) в дозе 50-200 мг/сут.

Когда у женщины по генотипу диагноз поставлен поздно и половые органы уже развиты по мужскому типу, то может понадобиться хирургическое вмешательство для пластики наружных половых органов.

Удаление нежелательных волос производится различными методами эпиляции.

Неклассическая форма лечится, когда имеются выраженные клинические проявления в виде косметических дефектов (повышенного оволосения или акне), а также при снижении репродуктивной функции.

При этой форме назначается 0,25-0,5 мг дексаметазона или 2,5-5 мг преднизолона на ночь для подавления продукции АКТГ гипофизом. Также акне и гирсутизм хорошо поддаются лечению у женщин с помощью антиандрогенов, таких как ципротерон, который входит в состав оральных контрацептивов, например, Диане-35.

У мужчин неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы в лечении не нуждается.

Прогноз

Прогноз в полной мере зависит от своевременности постановки  диагноза, которая предотвращает выраженные нарушения в строении наружных половых органов у девочек. Также имеет значение адекватность проводимой терапии, т. е. если доза препаратов недостаточна или имеются признаки передозировки, то в большинстве своем пациенты остаются низкорослыми, а у женщин имеется маскулинизация фигуры.

Все это приводит к нарушению психосоциальной адаптации. Но при адекватном лечении даже у женщин с сольтеряющей формой возможны нормальное наступление и вынашивание беременности.

С теплотой и заботой, эндокринолог Диляра Лебедева

Похожие статьи на блоге:

Адреногенитальный синдром - причины, симптомы, диагностика и лечение

Адреногенитальный синдром — наследственное заболевание надпочечников, при котором вследствие функциональной несостоятельности ферментов нарушается стероидогенез. Проявляется вирилизацией гениталий, маскулиноподобным телосложением, недоразвитием груди, гирсутизмом, акне, аменореей или олигоменореей, бесплодием. В ходе диагностики определяют уровни 17-гидроксипрогестерона, 17-кетостероидов, андростендиона, АКТГ, проводят УЗИ яичников. Пациенткам назначают заместительную гормонотерапию глюкокортикоидами и минералокортикоидами, эстрогены в комбинации с андрогенами или прогестинами нового поколения. При необходимости выполняют пластику половых органов.

Общие сведения

Адреногенитальный синдром, или врожденная дисфункция (гиперплазия) коры надпочечников, — наиболее частое из наследуемых заболеваний. Распространенность патологии отличается у представителей разных национальностей. Классические варианты АГС у лиц европеоидной расы встречаются с частотой 1:14 000 младенцев, в то время как у эскимосов Аляски этот показатель составляет 1:282.

Существенно выше заболеваемость у евреев. Так, неклассическую форму адреногенитального расстройства выявляют у 19% лиц еврейской национальности группы ашкенази. Патология передается по аутосомно-рецессивному типу. Вероятность рождения ребенка с таким синдромом при носительстве патологического гена у обоих родителей достигает 25%, в браке носителя и больного — 75%. Если один из родителей имеет полноценные ДНК, клинические проявления синдрома у детей не развиваются. При наличии АДС у отца и матери ребенок также будет болен.

Адреногенитальный синдром

Причины

У больных с наследуемой гиперплазией надпочечников генетический дефект проявляется несостоятельностью ферментных систем, участвующих в секреции стероидных гормонов. В 90-95% случаев патология возникает при повреждении гена, который отвечает за синтез 21-гидроксилазы — фермента, влияющего на образование кортизола. В остальных клинических случаях вследствие дефекта ДНК нарушается производство других ферментов, обеспечивающих стероидогенез, — StAR/20,22-десмолазы, 3-β-гидрокси-стероиддегидрогеназы, 17-α-гидроксилазы/17,20-лиазы, 11-β-гидроксилазы, P450-оксидоредуктазы и синтетазы альдостерона.

У пациентов с признаками вирилизирующего синдрома вместо активного гена CYP21-B в коротком плече 6-й аутосомы расположен функционально несостоятельный псевдоген CYP21-A. Структура этих участков ДНК-цепи во многом гомологична, что повышает вероятность конверсии генов в мейозе с перемещением участка нормального гена на псевдоген или делецию CYP21-B.

По-видимому, именно этими механизмами объясняется существование скрытых форм болезни, дебютирующих в пубертате или постпубертатном периоде. В таких случаях клинические признаки патологии становятся заметными после нагрузок, истощающих кору надпочечников: тяжелых болезней, травм, отравлений, радиационных воздействий, длительного периода интенсивной работы, психологически напряженных ситуаций и т. д.

Патогенез

В основе механизма развития наиболее распространенного варианта адреногенитального синдрома с дефектом CYP21-B-гена лежит принцип обратной связи. Ее начальным звеном становится дефицит стероидов — кортизола и альдостерона. Несостоятельность процессов гидроксилирования сопровождается неполным переходом 17-гидроксипрогестерона и прогестерона в 11-дезоксикортизол и дезоксикортикостерон. В результате снижается секреция кортизола, а для компенсации этого процесса в гипофизе усиливается синтез АКТГ — гормона, вызывающего компенсаторную гиперплазию коры надпочечников для стимуляции выработки кортикостероидов.

Параллельно возрастает синтез андрогенов и появляются видимые признаки их влияния на чувствительные ткани и органы. При умеренном снижении активности фермента минералокортикоидная недостаточность не развивается, поскольку потребность организма в альдостероне почти в 200 раз ниже по сравнению с кортизолом. Только глубокий дефект гена вызывает тяжелую клиническую симптоматику, которая проявляется с раннего возраста. Патогенез развития заболевания при нарушении структуры других участков ДНК аналогичен, однако пусковым моментом являются нарушения в других звеньях стероидогенеза.

Классификация

Систематизация различных форм вирилизирующей гиперплазии надпочечников основана на особенностях клинической картины заболевания, выраженности генетического дефекта и времени проявления первых патологических признаков. Тяжесть расстройства напрямую связана со степенью повреждения ДНК. Специалисты в сфере эндокринологии различают следующие виды адреногенитального синдрома:

  • Сольтеряющий. Самый тяжелый вариант патологии, проявляющийся в первый год жизни ребенка грубыми нарушениями строения наружных половых органов у девочек и их увеличением у мальчиков. Активность 21-гидроксилазы составляет не более 1%. Значительное нарушение стероидогенеза приводит к выраженным соматическим нарушениям — рвоте, поносу, судорогам, чрезмерной пигментации кожи. Без лечения такие дети умирают в раннем возрасте.
  • Простой вирильный. Течение заболевания менее тяжелое, чем при сольтеряющем варианте. Преобладают проявления неправильного развития гениталий у младенцев женского пола, увеличение их размеров у мальчиков. Признаки надпочечниковой недостаточности отсутствуют. Уровень активности 21-гидроксилазы снижен до 1-5%. С возрастом у пациентов нарастают признаки вирилизации вследствие стимулирующего действия андрогенов.
  • Неклассический (постпубертатный). Наиболее благоприятная форма АГС, явные признаки которой возникают в период полового созревания и в репродуктивном возрасте. Наружные половые органы имеют нормальное строение, может быть увеличен клитор у женщин и половой член у мужчин. Функциональность 21-гидроксилазы снижена до 20-30%. Заболевание выявляется случайно при обследовании в связи с бесплодием или нарушениями менструальной функции.

Сольтеряющий и простой вирильный виды адреногенитальных расстройств относят к категории антенатальной патологии, формирующейся внутриутробно и проявляющейся с момента рождения. При дефекте строения других генов наблюдаются более редкие варианты заболевания: гипертензивные — классический (врожденный) и неклассический (поздний), гипертермический, липидный, с ведущими проявлениями гирсутизма.

Симптомы

Сольтеряющий и простой вирильный

При антенатальных формах заболевания основным клиническим симптомом является видимая вирилизация гениталий. У новорожденных девочек обнаруживаются признаки женского псевдогермафродитизма. Клитор большой по размерам или имеет пенисообразную форму, преддверие влагалища углублено, сформирован урогенитальный синус, большие и малые половые губы увеличены, промежность высокая. Внутренние половые органы развиты нормально.

У младенцев-мальчиков увеличен половой член и гиперпигментирована мошонка. Кроме того, при сольтеряющем адреногенитальном расстройстве выражена симптоматика надпочечниковой недостаточности с тяжелыми, зачастую несовместимыми с жизнью соматическими нарушениями (понос, рвота, судороги, обезвоживание и др.), которые проявляются с 2-3-недельного возраста. У девочек с простым вирильным АГС по мере взросления признаки вирилизации усиливаются, формируется диспластическое телосложение.

Из-за ускорения процессов окостенения пациентки отличаются невысоким ростом, широкими плечами, узким тазом, короткими конечностями. Трубчатые кости массивные. Половое созревание начинается рано (до 7 лет) и протекает с развитием вторичных мужских половых признаков. Отмечается увеличение клитора, снижение тембра голоса, нарастание мышечной силы, формирование типичной для мужчин формы перстневидного хряща щитовидной железы. Грудь не растет, менархе отсутствует.

Неклассический

Менее специфичны клинические симптомы при неклассических формах вирилизирующего синдрома, возникшие в пубертате и после стрессовых нагрузок (выкидыша на ранних сроках беременности, медицинского аборта, операции и др.). Обычно пациентки вспоминают, что у них еще в младшем школьном возрасте появилось небольшое оволосение в подмышечных впадинах и на лобке. В последующем развились признаки гирсутизма с ростом стержневых волос над верхней губой, по белой линии живота, в области грудины, в сосково-ареолярной зоне.

Женщины с АГС предъявляют жалобы на стойкую угревую сыпь, пористость и повышенную жирность кожи. Менархе наступает поздно — к 15-16 годам. Менструальный цикл неустойчив, интервалы между менструациями достигают 35-45 дней и более. Кровянистые выделения во время месячных скудные. Молочные железы небольшие. Клитор несколько увеличен. Такие девушки и женщины могут иметь высокий рост, узкий таз, широкие плечи.

По наблюдениям специалистов в сфере акушерства и гинекологии, чем позже развиваются адреногенитальные расстройства, тем менее заметны внешние признаки, характерные для мужчин, и тем чаще ведущим симптомом становится нарушение месячного цикла. При более редких генетических дефектах пациентки могут жаловаться на повышение артериального давления или, наоборот, гипотонию с низкой работоспособностью и частыми головными болями, гиперпигментацию кожи с минимальными симптомами вирилизации.

Осложнения

Основным осложнением адреногенитального синдрома, по поводу которого пациентки обращаются к акушерам-гинекологам, является стойкое бесплодие. Чем раньше проявилось заболевание, тем меньше вероятность забеременеть. При значительной ферментной недостаточности и клинических проявлениях простого вирилизирующего синдрома беременность вообще не наступает.

У забеременевших пациенток с пубертатными и постпубертатными формами заболевания возникают самопроизвольные выкидыши на раннем сроке. В родах возможна функциональная истмико-цервикальная недостаточность. Такие женщины более склонны к возникновению психоэмоциональных расстройств — склонности к депрессии, суицидальному поведению, проявлениям агрессии.

Диагностика

Постановка диагноза при антенатальных типах АГС с характерными изменениями половых органов не представляет сложности и проводится сразу после родов. В сомнительных случаях применяют кариотипирование для подтверждения женского кариотипа (46ХХ). Большее значение диагностический поиск приобретает при позднем клиническом дебюте или скрытом течении с минимальными внешними проявлениями вирилизации. В подобных ситуациях для выявления адреногенитального синдрома используют следующие лабораторные и инструментальные методы:

  • Уровень 17-ОН-прогестерона. Высокая концентрация 17-гидроксипрогестерона, который является предшественником кортизола — ключевой признак недостаточности 21-гидроксилазы. Его содержание увеличено в 3-9 раз (от 15 нмоль/л и выше).
  • Стероидный профиль (17-КС). Повышение уровня 17-кетостероидов в моче у женщин в 6-8 раз свидетельствует о высоком содержании андрогенов, производимых корой надпочечников. При выполнении преднизолоновой пробы концентрация 17-КС уменьшается на 50-75%.
  • Содержание андростендиона в сыворотке крови. Повышенные показатели этого высокоспецифичного метода лабораторной диагностики подтверждают усиленную секрецию предшественников мужских половых гормонов.
  • Уровень АКТГ в крови. Для классических форм заболевания характерна компенсаторная гиперсекреция адренокортикотропного гормона передней долей гипофиза. Поэтому при синдроме вирилизирующей дисфункции показатель повышен.
  • УЗИ яичников. В корковом веществе определяются фолликулы на разных стадиях созревания, не достигающие преовуляторных размеров. Яичники могут быть несколько увеличены, однако разрастания стромы не наблюдается.
  • Измерение базальной температуры. Температурная кривая типична для ановуляторного цикла: первая фаза растянута, вторая укорочена, что обусловлено недостаточностью желтого тела, которое не образуется из-за отсутствия овуляции.

Для сольтеряющего варианта АГС также характерна повышенная концентрация ренина в плазме крови. Дифференциальная диагностика адреногенитальных расстройств, возникших в пубертатном и детородном возрасте, проводится с синдромом поликистозных яичников, овариальными андробластомами, андростеромами надпочечников, вирильным синдромом гипоталамического происхождения и конституциональным гирсутизмом. В сложных случаях к диагностике привлекают эндокринологов, урологов, врачей-генетиков.

Лечение адреногенитального синдрома

Основным способом коррекции вирильной дисфункции надпочечников является заместительная гормональная терапия, восполняющая дефицит глюкокортикоидов. Если у женщины со скрытым АГС нет репродуктивных планов, кожные проявления гиперандрогении незначительны и месячные ритмичны, гормоны не применяют. В остальных случаях выбор схемы лечения зависит от формы эндокринной патологии, ведущей симптоматики и степени ее выраженности. Зачастую назначение глюкокортикоидных препаратов дополняют другими медикаментозными и хирургическими методами, подобранными в соответствии с конкретной терапевтической целью:

  • Лечение бесплодия. При наличии планов по деторождению женщина под контролем андрогенов крови принимает глюкокортикоиды до полного восстановления овуляторного месячного цикла и наступления беременности. В резистентных случаях дополнительно назначают стимуляторы овуляции. Во избежание выкидыша гормонотерапию продолжают до 13-й недели гестационного срока. В I триместре также рекомендованы эстрогены, во II-III — аналоги прогестерона, не обладающие андрогенным эффектом.
  • Коррекция нерегулярных месячных и вирилизации. Если пациентка не планирует беременность, но жалуется на расстройство менструального цикла, гирсутизм, угри, предпочтительны средства с эстрогенным и антиандрогенным эффектом, оральные контрацептивы, содержащие гестагены последнего поколения. Терапевтический эффект достигается за 3-6 месяцев, однако по окончании лечения при отсутствии заместительной гормонотерапии признаки гиперандрогении восстанавливаются.
  • Лечение врожденных форм АГС. Девочкам с признаками ложного гермафродитизма проводят адекватную гормонотерапию и выполняют хирургическую коррекцию формы половых органов — клитеротомию, интроитопластику (вскрытие урогенитального синуса). При сольтеряющих адреногенитальных расстройствах кроме глюкокортикоидов под контролем рениновой активности назначают минералокортикоиды с увеличением терапевтических доз при возникновении интеркуррентных заболеваний.

Определенные сложности в ведении пациентки возникают в тех случаях, когда заболевание не диагностировано в акушерском стационаре, и девочка с выраженной вирилизацией гениталий регистрируется и воспитывается как мальчик. При решении о восстановлении женской половой идентичности хирургическую пластику и гормонотерапию дополняют психотерапевтической поддержкой. Решение о сохранении гражданского мужского пола и удалении матки с придатками принимается в исключительных случаях по настоянию больных, однако такой подход считается ошибочным.

Прогноз и профилактика

Прогноз при своевременном обнаружении адреногенитального синдрома и адекватно подобранной терапии благоприятный. Даже у пациенток со значительной вирилизацией гениталий после пластической операции возможна нормальная половая жизнь и естественные роды. Заместительная гормонотерапия при любой форме АГС способствует быстрой феминизации — развитию грудных желез, появлению месячных, нормализации овариального цикла, восстановлению генеративной функции. Профилактика заболевания осуществляется на этапе планирования беременности.

Если в роду наблюдались случаи подобной патологии, показана консультация генетика. Проведение пробы с АКТГ обоим супругам позволяет диагностировать гетерозиготное носительство или скрытые формы адреногенитального расстройства. При беременности синдром может быть обнаружен по результатам генетического анализа клеток хорионических ворсин или содержимого околоплодных вод, полученных методом амниоцентеза. Неонатальный скрининг, проводимый на 5-е сутки после родов, направлен на выявление повышенной концентрации 17-гидропрогестерона для быстрого выбора терапевтической тактики.

Ведение взрослых пациентов с сольтеряющей формой врожденной дисфункции коры надпочечников - Проблемы эндокринологии (архив до 2020 г.) - 2011-04

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) — это группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект ферментов коры надпочечников, приводящий к нарушению продукции кортизола. В 90—95% случаев заболевание обусловлено мутациями гена СYP 21, кодирующего 21-гидроксилазу. В зависимости от степени потери активности 21-гидроксилазы выделяют три основные формы заболевания: сольтеряющую, простую вирильную и неклассическую [1—4].

В детском возрасте большинство пациентов с классическими формами ВДКН регулярно наблюдаются у детских эндокринологов, что связано со сложностью терапии в первые годы жизни и необходимостью постоянного контроля гормонального профиля, отслеживания темпов роста и полового развития. Однако после достижения конечного роста и завершения гормональной перестройки данная группа пациентов нередко перестает наблюдаться специалистами. Мы описываем клинический случай сольтеряющей формы ВДКН, который показывает необходимость динамического наблюдения за взрослыми пациентами с данным заболеванием.

Описание случая

Пациентка А., 23 лет, поступила с жалобами на эпизоды резкой слабости, тошноты на фоне психоэмоциональной нагрузки, отсутствие менструаций в течение 2 лет. Сольтеряющая форма ВДКН диагностирована на первом году жизни, когда при осмотре было выявлено нарушение строения наружных половых органов; в последующем обращали на себя внимание недостаточная масса тела, частые срыгивания, жидкий стул. По месту жительства была начата терапия глюкокортикоидами (преднизолон 10 мг/сут) и минералокортикоидами (докса 10—15 мг/сут, затем кортинефф 0,05 мг/сут), которую пациентка получала до 20 лет. В 3,5 года проведена феминизирующая пластика наружных половых органов. Менструации с 12 лет, первые 2 года регулярные, затем олигоменорея. Гинекологом назначены пероральные контрацептивы (Регулон), восстановившие регулярный менструальный цикл. Однако 3 года назад пациентка самостоятельно отменила прием препарата, после чего развилась аменорея.

В 20 лет по месту жительства с целью улучшения компенсации была проведена попытка перевода на кортеф (20 мг утром, 10 мг вечером) и кортинефф (0,05 мг утром). На этом фоне стали появляться эпизоды тошноты, рвоты, резкой слабости, которые купировались приемом большого (до 5 л) количества соленой воды или внутримышечным введением гидрокортизона.

Объективно при поступлении: рост 150 см, масса тела 72 кг, индекс массы тела (ИМТ) 32 кг/м2. Телосложение гиперстеническое. Избыточное оволосение в области бедер, лица, средней линии живота. Суммарное гирсутное число — 12 баллов. Кожные покровы обычной окраски, гиперпигментация в области суставов рук. Перкуссия и аускультация сердца — без особенностей. Артериальное давление 110/70 мм рт.ст., ЧСС — 72 уд/мин.

В отделении получены следующие результаты лабораторных исследований: уровень 17-ОН-прогестерона — 295 нмоль/л (норма 0,3—2,4), тестостерона — 40,7 нмоль/л (0,1—2,7), активность ренина плазмы — 11,2 нг/мл/ч (0,5—6,5). Электролиты крови в пределах нормы. При мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) выявлены признаки двусторонней макронодулярной гиперплазии надпочечников. В связи с длительной аменореей, связанной с декомпенсацией ВДКН, проведено УЗИ малого таза: матка размером 5,6×3,4×2,8 см, объем яичников: правый — 3,7 мл, левый — 2,9 мл без дополнительных образований. При исследовании гена СYP 21 выявлена гомозиготная мутация I2spl в определяемых позициях, характерная для сольтеряющей формы ВДКН. Гинекологом обнаружено резкое сужение входа во влагалище; рекомендована интроитопластика. Денситометрия не выявила снижения костной плотности в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости. Показатели остеокальцина и С-концевого телопептида в пределах нормы, однако найдено снижение уровня 25-ОН витамина D до 9,9 нг/мл (норма 15,0—80,0).

В связи с декомпенсацией заболевания изменена схема заместительной терапии: с целью быстрой нормализации уровня 17-ОН-прогестерона назначен преднизолон в начальной дозе 12,5 мг (1 таблетка после завтрака, 1,5 таблетки в 23 ч). Приступы слабости и тошноты прекратились. При повторном исследовании по месту жительства через 1 мес: уровень тестостерона — 0,1 нмоль/л (0,1—2,7), 17-ОН-прогестерона — 1,2 нг/мл (целевые значения до 10). Доза преднизолона была снижена до 7,5 мг в сутки (1/2 таблетки утром, 1 таблетка в 23 ч). На этом фоне у пациентки восстановился менструальный цикл. В связи с изменениями показателей костного метаболизма к терапии добавлены препараты витамина D (Этальфа) в дозе 0,5 мкг в сутки. В дальнейшем по месту жительства была успешно проведена интроитопластика.

Лечение классических форм ВДКН сводится к пожизненной заместительной терапии глюкокортикоидами и (в случае сольтеряющей формы) минералокортикоидами. Целью лечения является нормализация повышенного уровня предшественников андрогенов [5]. Для оценки эффективности глюкокортикоидной терапии наиболее часто используются три показателя: уровень 17-ОН-прогестерона, тестостерона и андростендиона. Полное подавление уровня 17-ОН-прогестерона считают нецелесообразным, так как при этом возникают побочные эффекты глюкокортикоидной терапии. Поэтому целевое значение 17-ОН-прогестерона установлено на уровне 9—30 ммоль/л (300—1000 нг/дл), но содержание андростендиона и тестостерона должно находиться в пределах нормы, соответствующей полу и возрасту. В отдельных случаях (восстановление фертильности, лечение образований из остаточной надпочечниковой ткани в яичках, беременность, профилактика и лечение остеопороза в пострепродуктивном периоде) целевые значения указанных показателей следует подбирать индивидуально [6, 7].

При необходимости минералокортикоидной терапии (в случае сольтеряющей формы заболевания) обычно используют флудрокортизон в дозе, поддерживающей уровень активности ренина плазмы на верхней границе нормы или слегка выше (до 2 раз). Для взрослых больных среднетерапевтическая доза препарата составляет 50—150 мкг/сут в один—два приема. Следует помнить, что с возрастом снижается выраженность сольтеряющих эпизодов и возникает тенденция к повышению артериального давления, что требует постепенного снижения дозы минералокортикоидов и систематического контроля артериального давления [8].

При подборе глюкокортикоидной терапии, как и в детском возрасте, трехкратный прием препарата короткого действия (гидрокортизона) является наиболее физиологичным, так как позволяет лучше имитировать суточный ритм секреции кортизола. Однако в постпубертатном периоде столь частый прием препаратов нередко не соблюдается в силу как социальных факторов, так и низкой комплаентности пациентов. Все это приводит к декомпенсации заболевания. Попытки использования двукратного приема кортефа (как у нашей пациентки) не приводят к успеху, поскольку продолжительность действия препарата недостаточна для поддержания адекватного уровня кортизола в течение суток. Поэтому, с точки зрения комплаентности, после закрытия зон роста обоснован перевод пациентов на препараты глюкокортикоидов средней и длительной продолжительности действия [9]. В качестве заместительной терапии у взрослых пациентов с ВДКН 36% эндокринологов в Европе используют гидрокортизон (средняя доза 13,75 мг/м2), 14% — преднизолон (4,75 мг/сут) и 33% — дексаметазон (0,5 мг/сут) [10]. Учитывая активный образ жизни пациентки, в данном случае был выбран двукратный режим приема преднизолона, что позволило добиться компенсации заболевания.

При выборе препарата не следует забывать о том, что чем больше продолжительность его действия, тем больше риск побочных эффектов. Учитывая необходимость пожизненной глюкокортикоидной терапии при ВДКН, длительная передозировка глюкокортикоидов может обусловить развитие ятрогенного гиперкортицизма и ассоциированных с ним осложнений (сердечно-сосудистых нарушений и остеопороза), что существенно влияет на качество и продолжительность жизни больных. Применение длительно действующих препаратов (в частности, дексаметазона) не дает возможности точного подбора доз, который возможен для гидрокортизона. Следует также помнить, что у женщин репродуктивного возраста, не использующих контрацептивы, в случае незапланированной беременности дексаметазон не инактивируется плацентарной 11β-гидроксисте-роиддегидрогеназой II типа, что может привести к негативному влиянию на плод [9].

Дискутируется также время назначения глюкокортикоидных препаратов при ВДКН [10]. В рассматриваемом случае мы применяли более высокие дозы преднизолона на ночь с целью подавления ночного выброса АКТГ и, соответственно, 17-ОН-прогестерона. Как известно, существует физиологический циркадный ритм секреции гормонов гипофиза и коры надпочечников: концентрация АКТГ, кортизола и всех его предшественников низкая ночью, начинает возрастать в 2.00 ч с пиком секреции в 8.00 ч, а затем в течение дня снижается [11]. Ни один из режимов глюкокортикоидной терапии не способен полностью имитировать нормальный ритм секреции кортизола, соответственно не существует консенсуса по наиболее эффективному режиму дозирования. По данным E. Charmandari и соавт. [12], наиболее физиологичен прием максимальной дозы препаратов утром, однако R. Rosenfield [13] показал, что для лучшего подавления секреции андрогенов лучше применять наибольшие дозы глюкокортикоидов перед сном для подавления ночного выброса АКТГ.

Доза минералокортикоидов в представленном случае не менялась, так как активность ренина плазмы не превышала удвоенной нормы. В настоящее время для оценки адекватности минералокортикоидной терапии некоторые врачи ориентируются на уровни электролитов. Однако активность ренина плазмы — более чувствительный показатель, который позволяет раньше скорректировать терапию. Недостаточность дозы минералокортикоидов может приводить к развитию сольтеряющих кризов, которые иногда неправильно расцениваются как дефицит глюкокортикоидов. Необоснованное повышение дозы последних ведет к развитию ятрогенного гиперкортицизма и ассоциированных с ним осложнений.

Обращает на себя внимание и тот факт, что у нашей пациентки выявлено снижение уровня витамина D. Длительная глюкокортикоидная терапия является известным фактором риска остеопороза. В молодом возрасте снижение костной плотности при ВДКН выявляется крайне редко, однако с возрастом частота встречаемости остеопении и остеопороза увеличивается, особенно у пациентов, длительно получающих супрафизиологические дозы глюкокортикоидов [14]. Поэтому ранняя профилактика остеопороза у пациентов с ВДКН представляется целесообразной.

Таким образом, представляя данный клинический случай, мы еще раз хотели обратить внимание на важность динамического наблюдения за взрослыми пациентами с ВДКН и подбора оптимальной схемы терапии в каждом конкретном случае (с учетом образа жизни пациента и риска поздних осложнений длительной глюкокортикоидной терапии).

Врожденная дисфункция коры надпочечников | #04/98

Адреногенитальный синдром

Hадпочечники секретируют кортикостероиды, которые по биологическим свойствам можно разделить на 4 группы: глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены и эстрогены.

Синтез кортизола в надпочечниках плода под влиянием адренокортикотропного гормона (АКТГ) начинается рано, в связи с этим дефект ферментных систем приводит к вирилизации до рождения ребенка. Так как к этому сроку формирование внутренних половых органов заканчивается, вирилизация затрагивает наружные половые органы.

Из различных ферментных дефектов недостаточность 21-гидроксилазы встречается наиболее часто и протекает в виде двух клинических форм: вирильного и сольтеряющего синдромов.

Вирильная форма связана с частичной недостаточностью 21-гидроксилазы. Как правило, при этом наблюдается компенсация функции коры надпочечников в результате повышенной секреции АКТГ, то есть уровень кортизола определяется на нижней границе нормы. Компенсаторное выделение АКТГ приводит к образованию значительного количества андрогенов, прогестерона, 17-гидроксипрогестерона, которые угнетают сользадерживающую активность на уровне канальцев почек, что ведет к значительному увеличению продукции альдостерона. У девочек с вирильной формой с рождения имеются признаки ложного гермафродитизма. Клитор гипертрофирован, напоминает по строению половой член, имеющий единое мочеполовое отверстие — урогенитальный синус, открывающийся у корня клитора, мошонкообразные большие половые губы.

Врожденная дисфункция коры надпочечников является наследственным заболеванием, характеризующимся нарушением синтеза кортикостероидов, в основном кортизола, в результате дефицита ферментных систем коры надпочечников с одновременной избыточной продукцией андрогенов в надпочечниках

У мальчиков с рождения отмечается увеличение полового члена, кожа мошонки морщинистая, выражена пигментация шва полового члена, кожи мошонки, передней линии живота, ареолы сосков.

В постнатальном периоде продолжается избыточная секреция андрогенов, усиливаются явления вирилизации. Дети быстрее растут, имеют развитую мускулатуру. Вначале больные обгоняют в росте сверстников, в дальнейшем же, после 9-10 лет, в связи с закрытием зон роста остаются низкорослыми. В возрасте 2–4 лет появляется преждевременное оволосение на лобке, подмышках, туловище, лице. У некоторых мальчиков значительно увеличивается половой член и появляются эрекции. Телосложение девочек мускулинного типа. В пубертатный период менструации не наступают, молочные железы не развиваются, так как повышенная секреция андрогенов надпочечниками по принципу обратной связи тормозит образование и выделение гонадотропинов. У мальчиков по этой причине угнетается развитие яичек — они остаются маленькими.

При сольтеряющей форме дефицит 21-гидроксилазы более глубокий, поэтому наряду с дефицитом образования кортизола происходит резкое снижение биосинтеза альдостерона. Если при вирильной форме потеря натрия, обусловленная избыточной продукцией прогестерона, 17-гидроксипрогестерона, компенсируется избыточной секрецией альдостерона, то при сольтеряющей форме снижено образование альдостерона. Результатом такого комбинированного действия является развитие клинической картины по типу острой надпочечниковой недостаточности.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется в гомозиготном состоянии. Распространенность составляет в среднем 1:4000-5000, а гетерозиготное носительство — 1:35-40 человек

У новорожденных при этом синдроме резко выражены симптомы вирилизации, особенно у детей женского пола — полное заращение половой щели и появление мошоночноподобного образования. На 5–10-й день наступает быстрое ухудшение состояния, связанное с частой рвотой, жидким стулом. Развивается дегидратация, ребенок становится вялым, снижается масса тела. В сыворотке крови нарастает уровень кальция и снижается содержание натрия и хлора.

Гипертоническая форма дисфункции коры надпочечников, связанная с дефицитом 11b-гидроксилазы, встречается реже. В клинической картине, помимо признаков андрогенизации в раннем возрасте, характерно повышение артериального давления. При этой патологии отсутствует гиперплазия юкстагломерулярного аппарата почки и уровень ренина в плазме не повышен.

Дифференциальный диагноз врожденной дисфункции коры надпочечников у девочек первых лет жизни следует проводить с дисгенезией гонад, анорхизмом, истинным гермафродитизмом; у мальчиков — с преждевременным половым развитием различного генеза, в том числе с опухолью яичка, с андрогенпродуцирующей опухолью надпочечника (андростерома). Сольтеряющую форму у новорожденных дифференцируют с пилороспазмом и пилоростенозом.

У девочек старшего возраста при подозрении на врожденную дисфункцию коры надпочечников требуется исключить такие заболевания, как андрогенпродуцирующая опухоль яичника, стромальный текоматоз, поликистоз яичников.

Наиболее приемлемым средством заместительной терапии является преднизолон, который в течение длительного срока сохраняет достаточную концентрацию и обладает некоторым минералокортикоидным действием. Суточная доза его подбирается индивидуально и колеблется в зависимости от возраста: от 1,5–3 мг (для детей младше 3 лет) до 5 мг для детей старшего возраста. Реже применяют преднизолон, кортизон, дексаметазон. Соответственно суточному физиологическому ритму 17-гидроксипрогестерона принимать преднизолон рекомендуется рано утром, в 6-7 часов (причем в это время следует принять 2/3–1/2 дозы) и поздно вечером (23–24 часа). Глюкокортикоиды больные должны получать постоянно, так как отмена препарата ведет к декомпенсации заболевания.

При лечении больных с сольтеряющей формой врожденной дисфункции коры надпочечников к кортикостероидам добавляют минералкортикоиды. Это либо масляный раствор дезоксикортикостерона ацетата (ДОКА), либо таблетированный препарат кортинеф (0,1 мг), который в 5–10 раз активнее первого. Препараты назначаются в течение 1–2 недель ежедневно (ДОКА по 1–2 мл, кортинеф по 1 таб.) с последующим постепенным снижением дозы до оптимальной. Возможно поддерживающую терапию проводить через каждые 1–2 дня. У некоторых больных дефицит минералкортикоидов можно компенсировать добавлением в пищу поваренной соли. Обязательный контроль за весом, артериальным давлением, калием, натрием, ЭКГ.

Начальные дозы кортикостероидов должны быть в два раза выше физиологических.

При адекватном лечении у детей уменьшается мышечная гипертрофия, перераспределяется подкожножировая клетчатка, половое оволосение не прогрессирует. Если лечение начинают до закрытия ядер окостенения, то увеличивается темп роста. В случаях же поздней терапии эти дети так и остаются низкорослыми.

Гипертоническая форма заболевания лечится аналогично вирильной.

При присоединении интеркуррентных заболеваний дозу глюкокортикоидов увеличивают в 1,5–2 раза.

В случае развития острого криза недостаточности коры надпочечников показано внутривенное капельное введение жидкости (физиологический раствор и 5%-ный раствор глюкозы 100-200 мл/кг массы тела в сутки) в 4 приема, ДОКА 2–3 мг/кг массы тела в сутки. В последующие дни доза глюкокортикоидов быстро снижается и больной переводится на пероральный прием преднизолона.

Важное место в лечении врожденной дисфункции коры надпочечников занимает психотерапия, особенно в случае необходимости перемены пола ребенка.

Большинство девочек с этим заболеванием нуждается в проведении феминизирующей пластики наружных гениталий, удалении клитора и формировании малых половых губ после вскрытия урогенитального синуса. Коррекцию наружных гениталий рекомендуется проводить через год после назначения кортикостероидной терапии.

Синдром гипоальдостеронизма у детей и подростков | #03/20

Гипоальдостеронизм (гипоминералокортицизм, альдостеронопения) — синдром, характеризующийся недостаточной секрецией или действием минералокортикоидов. Дефицит данных гормонов представляет непосредственную угрозу для жизни больных в любом возрасте.

Анатомия надпочечников

Минералокортикоиды — это стероидные гормоны, которые вырабатываюся в надпочечниках. Они расположены в забрюшинном пространстве над верхним полюсом почек на уровне XI–XII грудных позвонков.

Паренхима надпочечников состоит из коркового и мозгового веществ. Последнее занимает центральное положение и окружено по периферии толстым слоем корковой ткани, которая составляет 90% массы всего надпочечника.

Корковая часть надпочечников развивается на 6-й неделе эмбриогенеза из участка целомического эпителия. Вначале образуется первичная (фетальная) кора. После рождения она регрессирует и обычно к концу первого года жизни исчезает. Начиная с 10-й недели эмбриогенеза, из крупных ацидофильных эндокриноцитов формируется дефинитивная (постоянная) кора надпочечников. Полное развитие коры происходит после полового созревания.

Источник развития коркового вещества надпочечников находится вблизи от зачатка гонад, с чем связана способность клеток сетчатой зоны коры вырабатывать андрогенные гормоны, близкие по свойствам тестостерону.

Кора надпочечников состоит из трех концентрически расположенных зон, имеющих различное морфологическое строение. В каждом слое вырабатываются свои гормоны. Непосредственно под капсулой располагается самый тонкий слой надпочечника — клубочковая зона (5%), секретирующая минералокортикоиды, в частности альдостерон. К клубочковой зоне прилежит пучковая зона (75%), основными продуктами которой являются глюкокортикоидные гормоны. Сетчатая зона, прилежащая к мозговому слою, продуцирует андрогены. Клетки клубочковой зоны постоянно мигрируют через пучковую зону в сетчатую.

Мозговое вещество надпочечников образуется на 6–7 неделе эмбриогенеза из симпатобластов, которые, выселяясь из симпатического ствола, внедряются в интерреналовое тело. Гормонами, синтезируемыми в мозговом веществе, являются катехоламины: адреналин и норадреналин.

Физиология

Альдостерон синтезируется из холестерина путем последовательного превращения в шесть этапов. Первые четыре этапа являются общими для синтеза альдостерона и синтеза кортизола, и только две финальные стадии специфичны для клубочковой зоны, производящей альдостерон.

Холестерин подвергается последовательному окислению ферментами 21-гидроксилазой, 11-гидроксилазой и 18-гидроксилазой. Холестерин-десмолаза (CYP11A1), 21-гидроксилаза (CYP21A2) и альдостерон-синтаза (CYP11B2) представляют собой цитохромы 450 (CYP), которые являются мембраносвязующими гемсодержащими ферментами, принимающими электроны от НАДФH-оксидазы через вспомогательные белки. Они используют молекулярный кислород для проведения гидроксилирования или других окислительных превращений [1].

Альдостерон-синтаза (11β-гидроксистероиддегидрогеназа) катализирует три последних этапа синтеза альдостерона из дезоксикортикостерона (11-гидроксилирование, 18-гидроксилирование и 18-окисление). 11-гидроксилирование, необходимое для превращения дезоксикортикостерона в кортикостерон, может происходить и под действием родственного фермента CYP11B, присутствующего в клубочковой зоне коры надпочечников.

Попутно образуются малоактивные минералокортикоиды: дезоксикортикостерон (ДОК), 11-дегидрокортикостерон. Биологическая активность альдостерона к ДОК и 11-дегидрокортикостерону соотносится как 25:1,0:0,1.

Альдостерон является одним из наиболее мощных натрийсберегающих гормонов. Для нормального функ­ционирования организма сохранение натриевого баланса имеет такое же значение, как и поддержка оптимального водного баланса. Натрий является основным электролитом во внеклеточной жидкости. Он определяет осмоляльность плазмы, способствуя поддержанию внутрисосудистого объема [2].

У здоровых людей осмотическое давление внеклеточной жидкости составляет 270–290 мосм. Даже незначительное увеличение осмолярного давление в плазме (< 1%) вызывает быстрый выброс антидиуретического гормона (АДГ) в кровь. У здорового человека уровень натрия в крови колеб­лется в пределах 135–145 ммоль/л.

В нормальном состоянии организм взрослого человека содержит примерно 3000 ммоль натрия. Большая часть его содержится во внеклеточной жидкости: в плазме крови и интерстициальной жидкости. Низкая внутриклеточная концентрация натрия (около 10 мэкв/л) обеспечивается работой натриево-калиевого насоса (Na+, К+-АТФазы), который осуществляет его обмен на внеклеточный калий.

Натриево-калиевый насос, локализованный на клеточных мембранах, представляет собой энергонезависимую систему, которая есть у клеток всех типов. Благодаря этой системе из клеток выводятся ионы натрия в обмен на ионы калия. Химический градиент, создаваемый высокой внеклеточной и низкой внутриклеточной концентрацией натрия, служит источником энергии для проникновения различных веществ в клетки [3].

Суточная физиологическая потребность натрия у детей составляет от 600 до 1700 мг (100–200 ммоль). Ежедневно теряется минимум 10 ммоль/л натрия. С питанием люди получают значительно больше натрия, чем необходимо организму. Почки выводят излишки его с мочой, поддерживая физиологическое равновесие.

Сохранение нормального баланса натрия в организме зависит от секреции альдостерона и функции желудочно-кишечного тракта. Высокое потребление натрия увеличивает объем сосудов, что подавляет секрецию ренина и образование ангиотензина II и снижает чувствительность альдостеронового ответа на ангиотензин II [4].

Примерно 95–99% натрия, проходящего процесс фильтрации в почечных клубочках, активно реабсорбируется в проксимальных канальцах. В ультрафильтрате дистального отдела нефрона его количество составляет 1–5%. Интенсивность реабсорбции в последующих отделах нефрона регулируется гормонами и главным образом альдостероном.

Альдостерон взаимодействует со специфическими внутриклеточными цитоплазматическими минералокортикоидными рецепторами (МКР). Образуются гормон-рецепторные комплексы, которые проникают в ядро клетки и связываются с ДНК [5].

Они регулируют транскрипцию генов, контролирующих синтез белков-переносчиков, участвующих в транспорте Na+, К+ и Сl через клеточные мембраны.

Альдостерон активизирует реабсорбцию Na+ и Cl в почечных канальцах за счет активации синтеза ферментов, стимулируя энергетическую эффективность натриевого насоса. Одновременно усиливается экскреция К+ и Н+ в мочу. Аналогичное влияние альдостерон оказывает на железистые клетки слюнных, потовых желез и кишечника [6].

Задержка натрия приводит к увеличению объема циркулирующей крови (ОЦК) и артериального давления (АД). Вследствие усиленного обратного всасывания воды уменьшается диурез. Избыточная потеря с мочой протонов Н+ и NH4+ сдвигает кислотно-основное состояние крови в щелочную сторону.

В целом минералокортикоиды повышают тонус и работоспособность мышц, усиливают иммунную систему и оказывают противовоспалительное действие. Суточная секреция альдостерона составляет 150–250 мкг, а содержание в крови — 50–150 нг/л. Гормон транспортируется как в свободной (50%), так и связанной с белками (50%) формах. Период его полураспада составляет около 15 мин. Метаболизируется печенью и частично выводится с мочой [7].

Синтез и секреция альдостерона контролируется несколькими механизмами: активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), концентрацией К+, тогда как адренокортикотропный гормон (АКТГ), проопиомеланокортин (ПОМК), Na+, вазопрессин, дофамин, предсердный натрийуретический пептид (ПНУП), β-адренергические агенты, серотонин, соматостатин являются второстепенными модуляторами. ПНУП напрямую ингибирует секрецию альдостерона и блокирует стимулирующее действие ангиотензина II, калия и АКТГ, по крайней мере частично, препятствуя притоку внеклеточного кальция [8].

Главный (быстрый) механизм регуляции синтеза и секреции альдостерона связан с колебанием эффективного фильтрационного давления в афферентных сосудах клубочков почек, которое поддерживается РААС. Пусковым звеном РААС являются образование в юкстагломерулярных клетках почки и выделение в кровь фермента ренина [3].

Синтез и секреция ренина увеличиваются при снижении содержания натрия и повышении уровня калия в крови, снижении кровотока через почки, повышении тонуса симпатической нервной системы и стимуляции катехоламинами β-адренорецепторов.

Попав в кровь, ренин превращает ангиотензиноген, циркулирующий в плазме крови, в ангиотензин I, который не имеет биологической активности. Затем последний при участии ангиотензинпревращающего фермента трансформируется в ангиотензин II.

Физиологическое действие ангиотензин II осуществляет через специфические ангиотензиновые рецепторы 1-го типа (АТ1), что активирует транскрипцию гена альдостеронсинтазы (CYP11В2), которая стимулирует секрецию альдостерона, а также его предшественников. Фермент альдостеронсинтаза катализирует последнюю стадию синтеза альдостерона из дезоксикортикостерона [9]. Ген этого фермента локализуется на хромосоме 8q24.3.

Натрий участвует в регуляции секреции альдостерона, главным образом опосредованно, через РААС, но он может и непосредственно влиять на клетки клубочковой зоны надпочечников. Уровень реабсорбции натрия в канальцах почек максимален у новорожденных и у грудных детей и прогрессивно снижается с возрастом. Так как реабсорбция натрия регулируется РААС, у здоровых новорожденных уровень ренина в 10–20 раз выше, чем у взрослых [10].

Высокое потребление натрия увеличивает объем сосудов, что подавляет секрецию ренина и образование ангиотензина II и снижает чувствительность альдостеронового ответа на ангиотензин II [4].

Медленный тип регуляции альдостерона, обеспечивая базальную его секрецию, зависит от баланса К+ и Nа+. Избыточный калий является мощным стимулятором секреции альдостерона, последний усиливает экскрецию калия почечными канальцами. Эта обратная связь является важным фактором гомеостаза калия [11].

Следует однако учитывать, что регуляция калиевого баланса процесс многофакторный, включающий как почечные (скорость клубочковой фильтрации, эффект альдостерона), так и внеклеточные (инсулин, β-адренергическая система) механизмы.

Отчасти секреция альдостерона зависит от АКТГ на начальных стадиях биосинтеза минералокортикоидов. Минералокортикоидные рецепторы к альдостерону обладают достаточно высоким сродством и к кортизолу, но для его действия требуется в 100 раз более высокая его концентрация [12].

АКТГ увеличивает секрецию альдостерона, связываясь с рецептором меланокортина-2 на поверхности клеток гломерулозы, активируя аденилатциклазу и увеличивая внутриклеточный цАМФ. АКТГ влияет на начальных стадиях биосинтеза альдостерона. Секреция альдостерона и суточный ритм АКТГ совпадают — максимум выброса альдостерона в утренние часы.

У человека в геноме существуют два гена, кодирующих две разные изоформы фермента 11β-гидроксистероиддеги-дрогеназы: HSD11В1 и HSD11В2. Тип 1 изофермента находится в метаболических тканях целевых глюкокортикоидов (печени, жировой ткани, ЦНС и др.) и преобразует кортизон в активный кортизол, воздействующий на глюкокортикоидные рецепторы.

Тип 2 изофермента эспрессирован в тканях, специфически чувствительных к альдостерону. В данных тканях 11β-HSD-2 преобразует кортизол в кортизон, предотвращая ненужную активацию минералокортикоидных рецепторов.

Такой механизм, обеспечивающий специфичность рецепторов к альдостерону, существует в почках. Этот фермент представляет собой одну из двух изоформ, которая кодируется геном HSD11B2 на 16-й хромосоме [13].

Суммарным биологическим эффектом индуцируемых альдостероном белков является увеличение реабсорбции ионов натрия, хлоридов и воды. Объем циркулирующей крови увеличивается. Напротив, экскреции калия, водорода и аммония возрастает, формируется сдвиг кислотно-щелочного состояния в сторону алкалоза.

Патогенез

Гипоальдостеронизм может быть первичным и вторичным. Дополнительно гипоальдостеронизм разделяют на три подвида по особенностям развития:

  • Изолированный гипоальдостеронизм — характеризуется дефицитом только минералокортикоидов.
  • Сочетанный — сопровождается нарушением выработки и других гормонов коры надпочечников. Промежуточное положение занимает смешанный подвид.
  • Псевдогипоальдостеронизм — невосприимчивость минералокортикоидных рецепторов (МКР) к альдостерону, синтез которого не изменен.

Изолированный гипоальдостеронизм — это селективная недостаточность секреции альдостерона при интактном биосинтезе кортизола. Недостаточность секреции альдостерона наблюдается при дефиците ферментов, ответственных за его синтез (недостаточность кортикостеронметилоксидазы I типа или недостаточность 18-гидроксилазы, недостаточность альдостеронсинтазы (кортикостеронметилоксидазы II типа)), снижении функции клубочковой зоны (после длительного применения гепарина в больших дозах) или нарушении функции ренин-ангиотензинной системы (при идиопатическом гипоренинемическом гипоальдостеронизме).

Встречается в период новорожденности. Часто сопровождается высоким уровнем ренина в крови [14].

Гиперренинемический гипоальдостеронизм может сопутствовать больным, находящимся в критических состояниях (сепсис, большая кровопотеря, шок, тяжелая травма и др.). Кроме того, гиперренинемический гипоальдостеронизм может быть следствием высвобождения таких цитокинов, как фактор некроза опухолей, интерлейкин-1, снижающих стимулирующее влияние ангиотензина II, АКТГ на синтез альдостерона.

Вторичный гипоальдостеронизм (ВГА) наблюдается у новорожденных и детей младшего возраста с инфекциями мочевыводящих путей, такими как пиелонефрит, и/или пороком развития мочевыделительной системы, вызывающим обструктивную уропатию.

ВГА встречается при системной красной волчанке, амилоидозе, множественной миеломе, неонатальном медуллярном некрозе, одностороннем тромбозе почечной вены, печеночной недостаточности. У таких больных активность ренина плазмы (АРП) повышена [15].

Эта форма может быть следствием угнетения РААС, дефицита АКТГ, применения некоторых лекарств (гепарин — подавляет синтез альдостерона; ингибиторы ангио­тензинпревращающего фермента (АПФ) — угнетают синтез ангиотензина II, блокаторов ангиотензиновых рецепторов; спиролактон — блокирует эффекты альдостерона; избыточное использование минералокортикоидных препаратов — снижает проницаемость почечной канальцев для калия и блокирует его выведение) в течение длительного времени. Уровень ренина в большинстве случаев снижен [16].

Kuhnle и соавт. показали, что количество минералокортикоидных рецепторов при обструктивной уропатии было снижено в острой фазе, но восстанавливалось после успешной хирургической коррекции обструкции [17].

Причиной гипоренинового гипоальдостеронизма могут быть различные дефекты синтеза и секреции ренина: нарушение превращения неактивного ренина в активный, разрушение юкстагломерулярного аппарата, дефекты симпатической иннервации почек, хроническое увеличение ОЦК. Предполагают, что нарушения синтеза и секреции ренина могут сочетаться с дефектами клубочковой зоны коры надпочечников, так как у многих больных уровень альдостерона не соответствует имеющейся гиперкалиемии.

До настоящего времени лишь в двух семьях обнаружены мутации в гене ренина, которые обусловили редкую наследственную (аутосомно-доминантный тип) болезнь почек. Медленно прогрессирующее хроническое заболевание почек привело к необходимости гемодиализа или трансплантации почки [18].

При недостатке альдостерона организм непрерывно теряет натрий, хлор и воду, в связи с чем уменьшается объем внеклеточной жидкости, а это приводит к гипотонии и тахикардии. Одновременная задержка K+ и H+ вызывает гиперкалиемию и метаболический ацидоз, дегидратацию, падение артериального давления и шок. Избыток калия уменьшает выброс ренина, снижается секреция альдостерона, усиливается экскреция калия почечными канальцами [19].

Гипоальдостеронизм в легкой форме может возникать при резком ограничении потребления натрия и у больных с пангипопитуитаризмом, так как для адекватного выброса альдостерона необходим неповрежденный гипофиз [20].

При высоком уровне калия деполяризация инактивирует натриевые каналы и открывает калиевые каналы. Гиперкалиемия является причиной нарушения электрической активности сердца и развития сердечных аритмий, вплоть до остановки в фазу диастолы [21].

Нозологические формы

Дефицит альдостеронсинтазы

При этой редкой аутосомно-рецессивной патологии нарушено превращение кортикостерона в альдостерон, так как этот фермент катализирует три ключевые реакции в синтезе альдостерона: 11-деоксикортикостерон — кортикостерон — 18-гидроксикортикостерон.

В большинстве случаев находят мутации гена CYP11В2, который кодирует ключевой фермент синтеза альдостерона 18-гидроксилазу, которая присоединяет гидроксильную группу к 18-гидроксикортикостерону. Этот ген высокой степени гомологичен гену CYP11B1, кодирующему фермент 11β-гидроксилазу, который участвует в синтезе кортизола. Альдостеронсинтаза не влияет на синтез половых стерои­дов.

Раньше это заболевание делили на два типа, которые различаются только уровнем непосредственного предшественника альдостерона — 18-гидроксикортикостерона. При недостаточности фермента I типа его уровень снижен, а при недостаточности II типа — повышен. Это различие не зависит от характера мутаций и не имеет большого клинического значения.

У грудных детей с недостаточностью альдостеронсинтазы могут наблюдаться тяжелые нарушения электролитного обмена: гипонатриемия, гиперкалиемия и ацидоз. У таких больных повышена активность ренина плазмы и снижен уровень альдостерона. Иногда последний не достигает нижней границы нормы, но всегда не соответствует степени гиперкалиемии и гиперренинемии. Содержание кортикостерона часто повышено.

Однако, поскольку синтез кортизола не нарушен, заболевание протекает не столь тяжело, как при синдроме потери соли, характерном для врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) с недостаточностью 21-гидроксилазы. Некоторые случаи вообще не диагностируются. В дальнейшем такие больные отстают в физическом развитии.

Как уже отмечалось, у некоторых больных значительно возрастает уровень 18-гидроксикортикостерона, но и низкая его концентрация не исключает диагноза. У взрослых членов семьи больного, у которых также повышен уровень 18-гидроксикортикостерона, нарушения электролитного обмена отсутствуют. Провоцировать их может снижение уровня натрия (например, при подготовке к ирригографии).

Лечение сводится к подбору достаточного количества флудрокортизона (0,05–0,3 мг в сутки), обладающего минералокортикоидной и глюкокортикоидной активностью. Почти все груднички и дети раннего возраста нуждаются в пероральном приеме хлористого натрия (до 2 г в день). После нормализации активности ренина в плазме прием пероральных добавок натрия может быть прекращен. С возрастом симптомы потери соли обычно становятся менее выраженными и необходимость в лекарственной терапии отпадает [22].

Врожденная гипоплазия коры надпочечников (ВГКН)

Это редкая форма недостаточности надпочечников, которая встречается в виде спорадической, аутосомно-рецессивной и Х-связанной форм и проявляется у новорожденных в виде синдрома потери соли. Эта патология встречается в основном у мальчиков и обусловлена мутацией гена DAX1 (на хромосоме Хр21), участвующего в синтезе ядерных гормональных рецепторов. Х-связанная форма врожденной гипоплазии надпочечников часто сочетается с мышечной дистрофией Дюшена и недостаточностью глицеринкиназы [20].

Клиника заболевания сцеплена с нарушением синтеза всех групп кортикостероидов — минералокортикоидов, глюкокортикоидов, андрогенов.

При тяжелой надпочечниковой недостаточности в первые часы и дни жизни ребенок вялый, аппетит снижен, появляются срыгивание, рвота, жидкий стул, вздутие живота. Нарастает эксикоз, цианоз, мраморность кожных покровов, тахикардия, глухость сердечных тонов, гипотермия, потеря сознания, судороги. Клинические проявления болезни обусловлены снижением биосинтеза альдостерона. Это приводит к потере натрия через почки, кишечник, потовые железы.

Данные симптомы являются ведущими, и часто ставится ошибочный диагноз острого кишечного токсикоза и эксикоза как инфекционного, так и ферментативного характера (лактазная недостаточность). У детей с ВГКН с рождения можно заметить пигментацию срединного шва пениса, кожи мошонки, срединной линии живота, ореолы сосков [20].

Указанные симптомы прогрессируют в течение нескольких суток и при отсутствии заместительной терапии приводят к летальному исходу. У мальчиков мутация гена DAX1 является причиной вторичного гипогонадизма, тестикулы в мошонке отсутствуют.

При легкой форме клинические симптомы появляются в любом возрасте в виде задержки роста, отставании в массе тела, слабости, гиперпигментации. Физическое или психическое перенапряжение, вирусные и бактериальные инфекции, оперативные вмешательства могут провоцировать у таких больных аддисонический криз.

При гормональном обследовании выявляют повышение уровня АКТГ и активности ренина плазмы, снижение содержания альдостерона, кортизола, андрогенов в крови.

При остром кризе надпочечниковой недостаточности выявляют гиперкалиемию, гипонатриемию, гипохлоремию, гипогликемию, метаболический ацидоз, повышение гематокритного показателя, гиперкалиемию на ЭКГ.

В грудном возрасте следует проводить дифференциальный диагноз с врожденной дисфункцией коры надпочеников, пилоростенозом, кишечными инфекциями, сепсисом [23].

Приобретенная форма первичного гипоальдостеронизма

Эта форма может быть связана с дефектами биосинтеза альдостерона. Так, длительный прием гепарина может вызывать натрийурез и гиперкалиемию. Препараты гепарина подавляют синтез альдостерона, компенсаторно повышая активность ренина в плазме.

Низкие концентрации альдостерона в плазме с повышенной активностью ренина выявляются у очень тяжелых пациентов с сепсисом, пневмонией, перитонитом, печеночной недостаточностью и при длительном лечении гипотензивными препаратами.

Считают, что это связано не с каким-либо конкретным заболеванием или терапией, а с относительной недостаточностью клубочковой зоны надпочечников. Уровень кортизола в плазме высокий, что отражает стрессовое состояние. Ответ на инфузию ангиотензина нарушается, и отношение 18-гидроксикортикостерона в плазме к альдостерону увеличивается, что указывает на селективную недостаточность кортикостеронметилоксидазы II типа [18].

Псевдогипоальдостеронизм

Это гетерогенная группа наследственных заболеваний (почечный солевой диабет), вызванная нарушением реабсорбции ионов натрия вследствие низкой чувствительности минералокортикоидных рецепторов канальцевого эпителия почек к альдостерону.

Псевдогипоальдостеронизм 1-го типа

Псевдогипоальдостеронизм 1-го типа (ПГА1) — генетически обусловленное заболевание, при котором почечные канальцы не способны увеличивать экскрецию ионов калия и реабсорбцию ионов натрия и хлорида под влиянием альдостерона вследствие низкой чувствительности рецепторов канальцевого эпителия к альдостерону. Вместе с натрием организм теряет значительный объем жидкости (полиурия), развиваются дегидратация, солевое истощение, дистрофия. Содержание натрия в плазме крови всегда ниже 130 ммоль/л. При этом функции почек и надпочечников в норме [24].

Гипонатриемия и гиповолемия стимулируют избыточную секрецию альдостерона, однако, несмотря на перенапряжение минералокортикоидной функции коры надпочечников, реабсорбция натрия в почках остается сниженной. В отличие от ВГКН и надпочечниковой недостаточности при псевдогипоальдостеронизме резко повышен уровень ренина и альдостерона.

Первичные тубулопатии, проявляющиеся состоянием псевдогипоальдостеронизма, чаще обнаруживаются у детей в периоде новорожденности и грудном возрасте. У детей старшего возраста почечный солевой диабет развивается чаще как вторичный в связи с пиелонефритом [25].

Выявлены две формы ПГА1.

Аутосомно-доминантная ренальная форма (OMIM 600983) — мутации гена MLR (NR3C2, 4q31.1) минералокортикоидных рецепторов главных клеток собирательных трубочек. У некоторых пациентов в процесс вовлекаются потовые и слюнные железы, эпителий толстой кишки [26].

Аутосомно-рецессивная полиорганная форма (OMIM 600761) — мутации в генах, кодирующих α-, β-, γ-субъединицы натриевых эпителиальных каналов (ENaC) собирательных трубочек (SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G, 12p13, 6p13). Дефект транспорта натрия во многих органах, содержащих эпителиальные натриевые каналы, — в почках, легких, кишечнике, экзокринных железах.

Аутосомно-рецессивный ПГА1 проявляется в неонатальном периоде с гипонатриемией, вызванной полиорганной потерей соли, включая почки, толстую кишку, потовые и слюнные железы. При этой форме типично повышение натрия и хлоридов в поте, слюне, кале. При этой форме потеря соли отмечаются сразу после рождения, возможен летальный исход. Этот вариант сохраняется и у взрослых пациентов.

Из диеты исключаются калийсодержащие продукты. Восполнение соли: введение NaCl до 1,5 г/кг/сут (до 50 ммоль/кг/сут), доза подбирается индивидуально, исходя из суточных потерь натрия с мочой, уровней натрия, калия в крови, показателей альдостерона и активности ренина в плазме. У детей первых двух лет жизни дозы хлорида натрия, как правило, варьируют от 4 г/сут до 12 г в сутки. В большинстве случаев с возрастом потребность в соли значительно снижается. Коррекция метаболического ацидоза проводится бикарбонатом натрия (4% раствор: 1 мл — 0,5 ммоль) 1–4 ммоль/кг/сут [27].

Описан транзиторный синдром гиперкалиемии и метаболического ацидоза без потери соли у ребенка грудного возраста. Его рассматривают как вариант ренального ПГА1. Способность подкислять мочу после нагрузки кислотами при заболевании сохранена, но экскреция кислот почками снижена в связи с очень низкой экскрецией аммония. Хотя снижение продукции аммония обусловлено самой гиперкалиемией, в механизме развития этой формы ключевую роль играет дефицит альдостерона или резистентность к нему почечных канальцев.

Для этой формы в клинике типична полиурия, полидипсия, эпизоды дегидратации, задержка физического развития, артериальная гипотензия.

Подтверждает диагноз выявление гипонатриемии, гиперкалиемии, метаболического ацидоза, повышение активности ренина и уровня альдостерона в плазме. В возрасте 1–2 лет может наступить улучшение, возможно, за счет улучшения ренального тубулярного ответа на минералокортикоиды [28].

Псевдогипоальдостеронизм 2-го типа (синдром Гордона)

Псевдогипоальдостеронизм 2-го типа (синдром Гордона) — аутосомно-доминантное заболевание, в основе которого лежат активирующие мутации в генах WNK4, WNK1, KLHL3, CUL3, кодирующих серин-треониновые киназы, расположенные в дистальных отделах нефрона, ответственные за транс- и парацеллюлярное движение хлора, что вторично приводит к повреждению секреции калия и водорода [29].

11β-HSD-2 деактивирует кортизол в почках. Кортизол действует на те же рецепторы, что и альдостерон, и в отсутствие 11β-HSD-2 избыточное воздействие приводит к проявлениям, дублирующим проявления гиперальдостеронизма: гипокалиемии и сильному повышению давления. Название этого расстройства — синдром кажущегося избытка минералокортикоидов.

Большие дозы глицирризиновой и глицирретиновой кислот в экстракте лакрицы могут ингибировать 11β-HSD-2, также приводя к псевдогиперальдостеронизму.

Повышена реабсорбция хлорида натрия в толстом восходящем колене петли Генле, что приводит к нарушению секреции калия и водорода в кортикальных собирательных трубочках.

Болезнь характеризуется артериальной гипертензией из-за задержки натрия и гиперкалиемией с метаболическим ацидозом из-за нарушения экскреции калия и кислоты.

В анализах крови выявляется гиперкалиемия, метаболический ацидоз, снижение активности ренина, нормальная или низкая концентрация альдостерона плазмы (при нормальном уровне креатинина в крови). При этом заболевании ген, кодирующий рецептор минералокортикоидов, не изменен.

Ограничение потребления поваренной соли и назначение диуретиков (тиазиды) уменьшают гиперволемию и повышают уровень ренина и альдостерона.

Синдром Лиддла (псевдоальдостеронизм)

Синдром Лиддла (псевдоальдостеронизм) (OMIM 177200) — наследственное заболевание, характеризующее­ся ранним дебютом тяжелой артериальной гипертензии, в сочетании с низкими уровнями активности ренина и альдостерона плазмы, гипокалиемией и метаболическим алкалозом [30].

Аутосомно-доминантный тип наследования — мутации генов SCNN1B, SCNN1G (локус 16p12.2), которые приводят к нарушению структуры β- и γ-субъединиц амилорид-чувствительных эпителиальных натриевых каналов (ENaC) связующих канальцев и главных клеток кортикальных собирательных трубок. Замедление деградации ENaC проявляется избыточной реабсорбцией натрия и потерей калия. Избыточная реабсорбция натрия ведет к артериальной гипертензии вследствие увеличения объема циркулирующей крови, что подавляет секрецию ренина и альдостерона.

Заболевание проявляется тяжелой артериальной гипертензией, быстрой утомляемостью, тахикардией, мышечной гипотонией, полиурией, отставанием в психическом и физическом развитии.

Подтверждает диагноз наличие гипокалиемии, метаболического алкалоза, низких показателей активности АРП и альдостерона плазмы.

Больным рекомендуется ограничение потребления соли. Назначают калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен), которые нормализуют АД и метаболические нарушения.

Несвоевременная диагностика синдрома Лиддла и отсутствие адекватной терапии тяжелой артериальной гипертензии могут привести к развитию хронической болезни почек. При формировании хронической почечной недостаточности проводится их пересадка.

Врожденная дисфункция коры надпочечников

Врожденна

Врожденная дисфункция коры надпочечников - Обзор информации

Врожденная дисфункция коры надпочечников также известна врачам как врожденный адреногенитальный синдром. В последние годы заболевание все чаще описывается как «врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников», что подчеркивает влияние андрогенов надпочечников на наружные половые органы. Сейчас известно, что не всегда при врожденной гиперплазии коры надпочечников наблюдается макрогенсит у пациентов мужского пола и вирилизация наружных половых органов у женщин.По этим причинам мы отказались от терминов «врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников» и «врожденный андрогенитальный синдром».

Имеются также случаи поздней диагностики и лечения больных с данной патологией. Вопрос своевременной диагностики и правильного лечения очень важен, так как в этом состоянии физическое и половое развитие пациентов с врожденным адреногенитальным синдромом практически не отличается от здоровых.

Врожденный адреногенитальный синдром - генетически обусловленный, выражающийся в неадекватности ферментных систем, обеспечивающих синтез глюкокортикоидов; вызывает повышенную экскрецию аденогипофиза АКТГ, который стимулирует кору надпочечников, секретируя при этом заболевании в основном андрогены.

При врожденном адреногенитальном синдроме в результате рецессивного гена поражается один из ферментов. В связи с наследственным характером заболевания нарушение процесса биосинтеза кортикостероидов начинается во внутриутробном периоде, а клиническая картина формируется в зависимости от генетического дефекта ферментной системы.

Когда дефект фермента 20,22-десмолазы нарушен, синтез стероидных гормонов от холестерина до активных стероидов (альдостерон, кортизол и андрогены не образуются).Это приводит к синдрому потери соли, глюкокортикоидной недостаточности и недостаточному половому маскулинизирующему развитию у плодов мужского пола. Если у пациенток нормальное строение внутренних и наружных гениталий, то у мальчиков при рождении наружные гениталии женские, отмечаются явления псевдогермафродитизма. Развивается так называемая врожденная липоидная гиперплазия коры надпочечников. Больные умирают в раннем детстве.

Причины и патогенез врожденной дисфункции коры надпочечников

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

.

Причины и патогенез врожденной дисфункции коры надпочечников

Врожденный адреногенитальный синдром - генетически обусловлен, выражается в неадекватности ферментных систем, обеспечивающих синтез глюкокортикоидов; вызывает повышенную экскрецию аденогипофиза АКТГ, который стимулирует кору надпочечников, секретируя при этом заболевании в основном андрогены.

При врожденном адреногенитальном синдроме в результате рецессивного гена поражается один из ферментов. В связи с наследственным характером заболевания нарушение процесса биосинтеза кортикостероидов начинается во внутриутробном периоде, а клиническая картина формируется в зависимости от генетического дефекта ферментной системы.

Когда дефект фермента 20,22-десмолазы нарушен, синтез стероидных гормонов от холестерина до активных стероидов (альдостерон, кортизол и андрогены не образуются). Это приводит к синдрому потери соли, глюкокортикоидной недостаточности и недостаточному половому маскулинизирующему развитию у плодов мужского пола. Если у пациенток нормальное строение внутренних и наружных гениталий, то у мальчиков при рождении наружные гениталии женские, отмечаются явления псевдогермафродитизма.Развивается так называемая врожденная липоидная гиперплазия коры надпочечников. Больные умирают в раннем детстве.

Эта форма заболевания идентична синдрому Прадера-Гартнера, или «феминизирующей гиперплазии коры надпочечников», описанной Э. Хартманном и И. В. Готтоном как особая форма врожденной гиперплазии надпочечников, в клинической картине которой проявляются симптомы у мужчин преобладала неполная маскулинизация.

Дефицит 3b-ол-дегидрогеназы приводит к нарушению синтеза кортизола и альдостерона на ранних стадиях их образования.У пациентов складывается клиническая картина синдрома потери соли. Из-за частичного образования ДГЭА вирилизация организма у девочек выражена слабо. У мальчиков из-за нарушения синтеза активных андрогенов наблюдается неполная маскулинизация наружных половых органов (особенности внешнего гермафродитизма). Чаще всего у новорожденных мальчиков наблюдается гипоспадия и крипторхизм, что свидетельствует о нарушении ферментов не только в надпочечниках, но и в яичках. Уровень 17-CS в моче повышен в основном за счет DHEA.Заболевание протекает тяжело. Большой процент смертей приходится на раннее детство.

Дефицит 17a-гидроксилазы вызывает нарушение синтеза половых гормонов (андрогенов и эстрогенов) и кортизола, что приводит к половому недоразвитию, гипертонии, гипокалиемическому алкалозу. При данной патологии секретируется большое количество кортикостерона и 11-дезоксикортикостерона, что вызывает гипертонию и гипокалиемический алкалоз.

Умеренный дефицит фермента 21-гидроксилазы клинически проявляется вирусным синдромом, так называемой вирусной (или неосложненной) формой заболевания.Поскольку гиперпластическая кора надпочечников способна синтезировать адекватное количество альдостерона и кортизола, предотвращается потеря соли и не развиваются надпочечниковые кризы. Повышенная продукция андрогенов ретикулярной гиперпластической корой коры надпочечников приводит к развитию маскулинизации у женщин и макрогенсисомии у мужчин вне зависимости от наличия или отсутствия солеотводящей формы заболевания. Вирилизация у больных женщин очень выражена.

При полной блокировке фермента 21-гидроксилазы наряду с вирилизацией организма пациента развивается солевой синдром потери: резкая потеря натрия и хлорида с мочой.В сыворотке крови обычно повышается содержание калия. Синдром солтеринга чаще всего проявляется в первые месяцы жизни ребенка и приобретает ведущую роль в клинической картине болезни. В тяжелых случаях развивается острая надпочечниковая недостаточность. Рвота и диарея приводят к эксикозу. Без лечения такие дети, как правило, умирают в раннем детстве.

Дефект фермента 11b-гидроксилазы приводит к увеличению количества 11-дезоксикортикостерона, который обладает высокой минералокортикоидной активностью, что вызывает задержку натрия и хлорида.Таким образом, наряду с вирилизацией отмечается повышенное артериальное давление. При этой форме заболевания выведение с мочой 11-дезоксикортизола значительно увеличивается («S» Рейхштейна). Удерживание соли такое же, как и при 17a-гидроксилировании, и связано с синтезом MRL.

При дефекте фермента 18-оксидазы, который необходим только для синтеза альдостерона, развивается синдром потери соли. Поскольку синтез кортизола не нарушается, нет стимула увеличивать выработку прогестерона и, соответственно, синтез DOC.При этом отсутствует гиперплазия ретикулярной зоны коры надпочечников и, соответственно, увеличение выработки надпочечников андрогенов. Таким образом, отсутствие фермента 18-оксидазы может привести только к дефициту альдостерона. Клинически это проявляется тяжелым синдромом солтера, при котором пациенты умирают в раннем детстве.

Описано несколько других форм, которые встречаются очень редко: форма с эпизодами гипогликемии и форма с периодическими этиохоланоловыми лихорадками.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

.

Лечение врожденной дисфункции коры надпочечников

Лечение врожденного адреногенитального синдрома заключается в устранении дефицита глюкокортикоидов и гиперпродукции кортикостероидов, обладающих анаболическим и вирилизирующим действием.

Терапия глюкокортикоидами при врожденном адреногенитальном синдроме заменимая. Восстанавливается обратная связь системы гипофиз-кора надпочечников, и, таким образом, повышается секреция АКТГ гипофизом, что, в свою очередь, приводит к подавлению секреции андрогенов корой надпочечников.В результате снижается образование промежуточных продуктов биосинтеза, 17-гидроксипрогестерона и прогестерона, и, как следствие, снижается биосинтез и секреция андрогенов. При длительном применении глюкокортикоидов (преднизолон и др.) Вирилизация организма снижается. В результате снятия «андрогенного тормоза» с органов-мишеней у женщин и женщин происходит феминизация, под действием собственных гормонов яичников развиваются молочные железы и восстанавливается менструальный цикл.Дополнительного введения половых гормонов обычно не требуется. У мальчиков происходит истинное половое развитие, появляется сперматогенез, иногда исчезают опухолевидные образования яичек.

Для быстрого подавления адренокортикотропной активности и андрогенной гиперфункции коры надпочечников лечение пациентов рекомендуется начинать с больших доз дексаметазона, применяемого для дифференциальной диагностики: 4 таблетки (2 мг) дексаметазона вводят каждые 6 часов в течение 2 дней, с последующим снижением до 0,5-1 мг (1-2 таблетки).Затем пациентов обычно переводят на преднизолон. Если диагноз врожденного адреногенитального синдрома не вызывает сомнений, назначают преднизолон по 10 мг / сут в течение 7-10 дней, после чего еще раз определяют выведение 17-CS с мочой или уровень 17-гидроксипрогестерона в крови. В зависимости от полученных результатов дозу преднизолона увеличивают или уменьшают. В некоторых случаях необходима комбинация разных стероидных препаратов. Например, в случае появления у пациента признаков надпочечниковой недостаточности необходимо применение глюкокортикоидов, приближающих кортизол по действию к естественному гормону.При этом вводится дезоксикортикостерона ацетат (Докса), а в пищу по вкусу добавляется хлорид натрия, обычно 6-10 г в сутки. Такое же лечение назначают и при солевой форме заболевания.

В таблице показан период полураспада, т.е. период полураспада некоторых синтетических аналогов стероидов в зависимости от их глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности. Данные этой активности указаны в отношении кортикозола, индекс которого принят за единицу.

Активность различных глюкокортикоидных препаратов

Препарат

Биологический период полураспада, не менее

Связывание с белком,%

Деятельность

Глюкококцидоид

Минерал-кортикоид

Кортизол
Кортизон
Преднизолон
Преднизон
Дексаметазон
Альдостерон

80
30
200
60
240
50

79
75
73.5
72
61,5
67

1
0,8
4,0
3,5
30
0,3

1
0,6
0,4
0,4
0
500-1000

Сравнительный анализ различных препаратов, используемых нами для лечения врожденного адреногенитального синдрома, показал, что наиболее подходящими препаратами являются дексаметазон и преднизолон. Кроме того, преднизолон обладает некоторым свойством задерживать натрий, что положительно при лечении пациентов с относительной минералокортикоидной недостаточностью.В некоторых случаях необходима комбинация препаратов. Так, если преднизолон в дозе 15 мг не снижает выведение 17-CS до нормы, то препарат, подавляющий секрецию АКТГ сильнее, например дексаметазон 0,25-0,5-1 мг / сут, чаще в комбинации с 5-10 мг преднизолона. Дозировка препарата определяется состоянием пациента, его артериальным давлением, экскрецией 17-CS и 17-ACS с мочой и уровнем 17-гидроксипрогестерона в крови.

Учитывая сложность подбора оптимальной дозы препарата, лечение целесообразно начинать в условиях стационара под контролем экскреции 17-CS с мочой и уровня 17-гидроксипрогестерона в крови.В дальнейшем она продолжается в амбулаторных условиях под постоянным диспансерным наблюдением.

Лечение больных с врожденным адреногенитальным синдромом следует проводить непрерывно и пожизненно. Средняя доза преднизолона обычно составляет 5-15 мг / сут. Если у пациента развивается интеркуррентное заболевание, дозу препарата увеличивают в зависимости от течения болезни, обычно на 5-10 мг. Побочные эффекты глюкокортикоидов возникают крайне редко, наблюдаются только в случаях превышения физиологических доз препарата и могут проявляться комплексом симптомов болезни Итенко-Кушинга (увеличение веса, появление ярких стрий на теле, матронизм, гипертония). .Избыточные дозы глюкокортикоидов иногда приводят к остеопорозу, снижению иммунитета, образованию язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Чтобы избавиться от этих явлений, следует постепенно снижать дозу, контролируя выведение 17-CS с мочой или уровень 17-гидроксипрогестерона в крови. Отменить или прервать лечение ни в коем случае нельзя.

Иногда пациенты с врожденным адреногенитальным синдромом лечат неправильно, назначают большие дозы глюкокортикоидов, применяют прерывистое лечение, устраняют глюкокортикоиды при интеркуррентных заболеваниях (вместо увеличения доз).Отказ от препарата даже на непродолжительное время вызывает рецидив заболевания, который проявляется повышением выведения 17-CS с мочой. Кроме того, при длительном перерыве в лечении и у нелеченных пациентов могут развиться аденоматоз или опухоли коры надпочечников, мелкокистозная дегенерация яичников у девочек и женщин и опухолевидные образования яичек у мужчин. В некоторых случаях при отсутствии лечения у пациентов в результате длительной гиперстимуляции АКТГ кора надпочечников постепенно истощается с проявлением хронической надпочечниковой недостаточности.

При лечении гипертонической формы болезни наряду с глюкокортикоидами используются гипотензивные средства. Использование только гипотензивных препаратов неэффективно. При этой форме периодическое лечение глюкокортикоидами особенно опасно, поскольку оно способствует возникновению осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, что, в свою очередь, приводит к стойкой гипертонии.

В отличие от вирильной (неосложненной) формы заболевания при лечении пациентов с врожденным адреногенитальным синдромом с гипертонической формой следует руководствоваться не только данными выведения 17-CS с мочой, которые иногда могут быть не очень высокими, даже при высокой гипертонии.Помимо клинических данных, правильность адекватной терапии определяется результатами фракционного исследования выведения с мочой 17-АКС, особенно дезоксикортизола. В отличие от других форм, результат лечения пациентов с гипертонической формой врожденного адреногенитального синдрома зависит от своевременного начала терапии и степени тяжести гипертонической болезни до ее начала.

Больные солитерной формой врожденного адреногенитального синдрома без лечения умирают в раннем детстве.Дозы глюкокортикоидных препаратов подбираются так же, как и при вирильной (неосложненной) форме заболевания. Лечение следует начинать с парентерального (из-за частой рвоты и диареи) {введения глюкокортикоидных препаратов. Наряду с глюкокортикоидами назначают минералокортикоидные вещества: в пищу добавляют поваренную соль (3-5 г для детей, 6-10 г для взрослых).

В первые месяцы лечения рекомендуется вводить 0,5% масляный раствор дезоксикортикостерона ацетата (ДОКСА) по 1-2 мл внутримышечно ежедневно в зависимости от состояния пациента в течение 10-15 дней с постепенным снижением суточной дозы (но не менее 1 мл) или увеличение интервалов между инъекциями (через 1-2 дня до 1 мл).

В настоящее время вместо масляного раствора Doxa используется препарат кортина фруктозы (флоринеф), который в первую очередь обладает минералокортикоидным действием. В одной таблетке содержится 0,0001 или 0,001 г препарата. Начинать лечение таблеткой утром с постепенным увеличением дозы в соответствии с клиническими и биохимическими данными. Примерная максимальная суточная доза препарата - 0,2 мг. Побочным эффектом кортинефа является задержка жидкости (отек). При суточной потребности в препарате более 0,05 мг необходимо снизить дозу глюкокортикоидных препаратов (преднизолон) во избежание передозировки.Доза подбирается для каждого пациента индивидуально. Исчезновение диспептических явлений, увеличение массы тела, устранение обезвоживания, нормализация электролитного баланса - показатели положительного действия препаратов.

Хирургическое лечение больных с врожденным адреногенитальным синдромом применяется для устранения выраженных вирусных проявлений наружных половых органов у лиц с генетическим и гонадным женским полом. Это продиктовано не только косметической необходимостью. Гетеросексуальное строение наружных половых органов иногда приводит к патологическому формированию личности и может стать причиной суицида.К тому же неправильное строение наружных половых органов мешает нормальной половой жизни.

Лечение глюкокортикоидными препаратами в постпубертатном возрасте вызывает быструю феминизацию организма пациенток с женским генетическим и гонадным полом, развитие молочных желез, матки, влагалища, появление менструации. Поэтому операцию пластической реконструкции наружных половых органов желательно проводить как можно раньше от начала лечения (не ранее 1 года).Под действием глюкокортикоидной терапии вход во влагалище значительно расширяется, давление клитора снижается, что технически облегчает операцию. При проведении реконструктивных операций на наружных половых органах у девушек и женщин с врожденным адреногенитальным синдромом необходимо придерживаться принципа максимального приближения к нормальной конфигурации женских наружных половых органов, что обеспечивает соответствующий косметический эффект и возможность половой жизни. , а в будущем - выполнение половой функции.Даже при сильной вирилизации наружных половых органов (пенисоподобный клитор с половой уретрой) при компенсаторной терапии глюкокортикоидами никогда не возникает вопрос об образовании искусственного влагалища, оно развивается в процессе лечения до нормальных размеров.

.

Диагностика врожденной дисфункции коры надпочечников

При рождении ребенка с интерсексуальным строением наружных половых органов и отсутствием пальпируемых яичек исследование полового хроматина должно быть обязательным диагностическим методом исследования, позволяющим избежать ошибки определения пола врожденного адреногенитального синдрома у девочек.

Определение уровня 17-кетостероидов (17-CS) в моче или 17-гидроксипрогестерона в крови является важнейшим методом диагностики: при врожденном адреногенитальном синдроме выведение 17-CS с мочой и 17-гидроксипрогестерона в крови может превышать норма в 5-10 раз, а иногда и больше.Содержание общего 17-АКС в моче при вирильной и солепродуктивной формах заболевания диагностического значения не имеет. Однако при гипертонической форме заболевания общий 17-ОКС повышен в основном за счет фракции 11-дезоксикортизола (соединение «S» Рейхштейна).

Наиболее информативными показателями гормональных нарушений при врожденном адреногенитальном синдроме являются уровни 17-гидроксипрогестерона и тестостерона в крови. Часто эти показатели в десять раз превышают возрастную норму.

Эффективным методом дифференциальной диагностики является проба с дексаметазоном. Взрослым назначают дексаметазон перорально по 2 мг каждые 6 часов после еды в течение 48 часов (всего 32 таблетки по 0,5 мг). До и в последний день собирают суточную мочу для определения содержания 17-CS или определения уровня 17-гидроксипрогестерона в крови. У пациентов с врожденным адреногенитальным синдромом резко снижается выведение 17-CS с мочой и уровень 17-гидроксипрогестерона в крови на фоне пробы с дексаметазоном.Проба считается положительной, если выведение 17-CS снижается более чем на 50%. При опухолях (андростеромах, арренобластомах) уровень этого показателя обычно не снижается или снижается незначительно. Пробу можно проводить с другими глюкокортикоидными препаратами: кортизоном, преднизолоном. Однако наиболее объективным является проба с дексаметазоном, так как небольшие дозы этого препарата не увеличивают выведение с мочой метаболитов (17-CS и 17-ACS).

Рентгенография кистей лучезапястных суставов у пациентов с врожденным адреногенитальным синдромом выявляет значительное увеличение костного возраста по сравнению с фактическим.При рентгенографии грудной клетки почти у всех пациентов выявляется преждевременная кальцификация реберного хряща и склонность к стягиванию структуры костной ткани, а в некоторых случаях - отложение кальция в сухожилиях мышц в ушных раковинах. Ретропневмоперитонеум и инфузионная урография позволяют установить степень гиперплазии надпочечников или опухоли. У длительно нелеченных пациентов возможен аденоматоз надпочечника, который иногда сложно отличить от опухоли (в этом случае может помочь проба с дексаметазоном).Пневмопиельвиография у пациенток с генетическим женским полом выявляет матку, определяет размер и форму придатков, что особенно важно при диагностике пола и дифференциальной диагностике с вирилизирующей опухолью яичников.

Врожденный адреногенитальный синдром у женщин следует дифференцировать от андроген-продуцирующих опухолей (андростерома, арренобластома) и истинного гермафродитизма, когда нет преждевременного полового и физического развития. При опухолях, продуцирующих андрогены, проба с дексаметазоном не приводит к значительному снижению выведения 17-CS с мочой.При гермафродитизме этот показатель обычно в пределах нормы, иногда снижен. Супраренорентгенография и пневмопелескопическая флюорография помогают выявить опухоль и позволяют судить о состоянии надпочечников и внутренних половых органов.

У мужчин врожденный адреногенитальный синдром следует дифференцировать от опухолей яичек, при которых не наблюдается преждевременного полового и физического развития. В связи с этим важным диагностическим тестом является проба с дексаметазоном.

Врожденный адреногенитальный синдром также следует дифференцировать от крайне редкого заболевания - идиопатической врожденной вирилизации наружных половых органов (ВВВНГ). По мнению И.В. Голубевой, это заболевание представляет собой отдельную клиническую форму гермафродитизма. Его этиология и патогенез до конца не выяснены. Предполагается, что в его основе лежит своеобразная форма врожденной дисфункции коры надпочечников плода с последующей нормализацией ее функции. Симптомы схожи с врожденным адреногенитальным синдромом, однако при ИВВНГ менархе наступает вовремя или несколько раньше, менструация регулярная, молочные железы развиты, выведение 17-КС с мочой в пределах возрастного ограничения, костный возраст не превышает паспортного возраста.Пациенты с ИВНГН не нуждаются в лечении, им нужна только феминизирующая хирургическая коррекция наружных половых органов.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

.

Симптомы врожденной дисфункции коры надпочечников

На практике встречаются следующие основные формы заболевания.

  1. Вирусная или неосложненная форма, характеризующаяся симптомами, зависящими от действия андрогенов надпочечников, без заметных проявлений глюкокортикоидной и минералокортикоидной недостаточности. Эта форма обычно возникает при умеренном дефиците фермента 21-гидроксилазы.
  2. Солитерская форма (синдром Дебре-Фибигера) связана с более глубоким дефицитом фермента 21-гидроксилазы, когда нарушается образование не только глюкокортикоидов, но и минералокортикоидов.Некоторые авторы выделяют еще варианты солепродуктивной формы: без андрогенизации и без выраженной вирилизации, которые обычно связаны с дефицитом ферментов Zb-олдегидрогеназы и 18-гидроксилазы.
  3. Гипертоническая форма возникает при дефиците фермента 11b-гидроксилазы. Помимо вирилизации, симптомы связаны с попаданием в кровь 11-дезоксикортизола (соединение «S» Рейхштейна).

Симптомы вирусной формы врожденного адреногенитального синдрома состоят из следующих симптомов: врожденная вирилизация наружных половых органов у девочек (пенисоподобный клитор, урогенитальный синус, мошонка больших половых губ) и преждевременное физическое и половое развитие у пациентов обоего пола ( у девочек гетеросексуальный, у мальчиков - изосексуальный).

При врожденном адреногенитальном синдроме надпочечники плода с начала своего функционирования выделяют неадекватно большое количество андрогенов, что приводит к маскулинизации наружных половых органов у самки. Андрогены не влияют на дифференциацию внутренних гениталий, их маскулинизация возможна только при наличии яичек, которые выделяют специальное «антимуллеровое» вещество. Развитие матки и яичников в норме. При рождении у всех девочек неправильное строение наружных половых органов.Внутриутробная степень вирилизации наружных половых органов может быть очень выраженной, и нередки случаи, когда мужские гениталии при рождении ошибочно приписывались особям женского пола. Благодаря анаболическому эффекту андрогенов в первые годы жизни пациенты быстро растут, обгоняя сверстников; раннее появление волосяных фолликулов как вторичный половой признак; происходит раннее (иногда уже в 12-14 лет) закрытие эпифизарных зон роста костей. Пациенты остаются низкорослыми, непропорционально сложенными, с широким плечевым поясом и узким тазом, хорошо развитой мускулатурой.У девочек не развиваются молочные железы, матка резко уменьшается в размерах от возрастной нормы, менструация не наступает. При этом усиливается вирилизация наружных половых органов, голос становится низким, половые волоски развиваются по мужскому типу.

Пациенты мужского пола развиваются по изосексуальному типу. В детстве наблюдается гипертрофия полового члена, яички у некоторых пациентов гипопластичны и по размеру отстают от нормы. В период полового созревания и в послеродовом возрасте у некоторых пациентов появляются яички в форме опухолей.Гистологическое исследование этих опухолей в одних случаях выявило лейдигомы, в других - эктопическую ткань коры надпочечников. Однако следует отметить сложность дифференциальной диагностики опухолей из клеток Лейдига и эктопических клеток коры надпочечников. Некоторые мужчины с этим заболеванием страдают бесплодием. При изучении эякулята обнаруживают азооспермию.

Гипертоническая форма врожденного адреногенитального синдрома отличается от описанной выше вирусной формы стойким повышением артериального давления, которое зависит от поступления 11-дезоксикортикостерона в кровь.При обследовании больных выявляются признаки, характерные для гипертонической болезни: признаки увеличения сердца, изменения сосудов глазного дна, белок в моче.

Солитерная форма врожденного адреногенитального синдрома чаще всего наблюдается у детей. Помимо признаков, характерных для неосложненной вирильной формы, развиваются симптомы недостаточности коры надпочечников, обмена электролитов (гипонатриемия и гиперкалиемия), плохой аппетит, отсутствие прибавки в весе, рвота, обезвоживание организма, артериальная гипотензия.Если вовремя не назначить лечение, при коллапсе может наступить смерть. С возрастом при правильной терапии эти явления можно полностью компенсировать.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

.

Классическая врожденная гиперплазия надпочечников | Tidsskrift для Den norske legeforening

Врожденная гиперплазия надпочечников вызвана наследственными дефектами ферментов коры надпочечников. Классическая форма приводит к снижению выработки кортизола и альдостерона, что сопровождается увеличением выработки андрогенов коры надпочечников. Это вызывает вирилизацию у девочек, недостаточность коры надпочечников и преждевременное половое созревание у обоих полов. В этой статье мы расскажем о генетике, клинике, диагностике и лечении.

Врожденная гиперплазия надпочечников вызвана недостаточностью ферментов в биосинтезе стероидов корой надпочечников. Более чем у 95% пациентов мутации в гене CYP21A2 приводят к снижению активности фермента 21-гидроксилазы. Отказ этого фермента вызывает снижение выработки альдостерона и кортизола, что приводит к повышенной секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) из гипофиза. Это стимулирует биосинтез андрогенов коры надпочечников, которые не зависят от 21-гидроксилазы, с накоплением 17-гидроксипрогестерона, андростендиона и тестостерона (рис.1). Реже встречаются другие формы врожденной гиперплазии надпочечников, обусловленные другими специфическими дефектными генами с другими фенотипами.

Рисунок 1 Врожденная гиперплазия надпочечников возникает из-за наследственных дефектов ферментов в коре надпочечников. В красном прямоугольнике показан фермент 21-гидроксилаза, а CYP21A2 - мутированный ген. Синие прямоугольники показывают редкие дефекты ферментов с соответствующим геном CYP

.

Врожденная гиперплазия надпочечников является наиболее частой причиной гендерной неопределенности при рождении, поскольку девочки вирилизируются в течение внутриутробной жизни (1).Неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников возникает из-за легких мутаций, которые приводят не к дефициту кортизола или альдостерона, а к гиперандрогении у взрослых женщин. Эта статья касается классической формы.

Статья основана на собственных исследованиях и опыте авторов, а также на недавней международной литературе.

Эпидемиология и генетика

На основании неонатального скрининга глобальная распространенность классической врожденной гиперплазии надпочечников составляет примерно 1/15 000, но между группами населения существуют большие различия (1).В Швеции, где неонатальный скрининг был введен в 1986 г., распространенность составляет 1/8 900 (2). В Норвегии показатель распространенности оценивается в 1/16 000, или около четырех новых детей в год (3).

Заболевание передается рецессивно, и генотип сильно коррелирует с клиническим фенотипом.

Клиническая картина

Врожденная гиперплазия надпочечников подразделяется на классические и неклассические формы (таблица 1) (4, 5), из которых классическая форма включает солевые и несолевые формы.В солевой форме активность ферментов чрезвычайно низкая, что приводит к дефициту как альдостерона, так и кортизола. Солевое истощение начинается с надпочечникового криза с рвотой, обезвоживанием, гипогликемией и гипотензией, а также выраженной гиперкалиемией и гипонатриемией в первые недели после рождения. В форме без потери соли сохраняется определенный уровень функции ферментов, так что выработка альдостерона достаточна для предотвращения потери натрия, а дефицит кортизола несколько снижается.

Таблица 1 Распределение состояний дефицита 21-гидроксилазы (4, 5) (модифицировано). ↓ = снижено ↓↓ = нет производства

Классический тип

Неклассический тип

Характеристика

Солеварение

Несолевое истощение

Возраст на момент постановки диагноза 1

Период новорожденности

Неонатальный период (женщины) или детство (мужчины)

От младенчества до зрелого возраста

Вирилизация / гирсутизм

от умеренной до выраженной

от умеренной до выраженной

От нулевого до слабого или среднего, возможно преждевременное половое созревание

Процент активности фермента

0

1–10%

30–75%

Альдостерон

↓↓

↓ Нормальный

Обычный

Кортизол

↓↓

Обычный

[я]

В обеих формах девочки рождаются с вирилизацией наружных половых органов.Обычно это наиболее выражено при солевой форме болезни. Характерными признаками являются увеличенный клитор, частичное слияние губ и общий урогенитальный синус. Внутренние гениталии, такие как матка и яичники, в норме. До введения неонатального скрининга у большинства девочек с врожденной гиперплазией надпочечников диагностировали в неонатальном периоде, но имели место поздняя диагностика и неправильное толкование пола.

Если не лечить, у девочек изменится голос, у них будет значительная вирилизация и задержка роста.Пренатальное воздействие андрогенов у девочек может привести к мужскому ролевому поведению (6). Мальчики переживают ранний период полового созревания и могут полностью вырасти только к семи годам.

Скрининг и диагностика новорожденных

Обычное ультразвуковое обследование во время беременности не может выявить это заболевание, но с 2012 года врожденная гиперплазия надпочечников была включена в скрининг новорожденных в Норвегии. Тест проводится путем измерения 17-гидроксипрогестерона в крови на фильтровальной бумаге не ранее, чем через 48 часов после родов.Его цель - предотвратить смерть новорожденных, определить пол и предотвратить преждевременное половое созревание.

С тех пор, как в Швеции был введен неонатальный скрининг, у большего числа детей была диагностирована форма этого состояния, связанная с потерей соли, и больше детей выжили (2).

Лечение

Общее лечение и наблюдение

Наблюдение за пациентами сосредоточено на гормональных и психологических факторах на всех этапах жизни. У новорожденных ключевые вопросы связаны с диагностикой, определением пола и предотвращением надпочечников.

В младенчестве существует риск инфицирования мочевыводящих путей у девочек, и может потребоваться операция на половых органах. Дети находятся под пристальным наблюдением в педиатрических отделениях, специализирующихся на заместительной стероидной терапии. Девушкам с врожденной гиперплазией надпочечников и их семьям следует предлагать последующее наблюдение до взрослого возраста в многопрофильной команде, состоящей из педиатра, детского хирурга, психолога / психиатра и гинеколога.

Взрослые с врожденной гиперплазией надпочечников должны находиться под наблюдением эндокринолога.Цель медикаментозного лечения - заменить жизненно важных гормонов, альдостерон и кортизол, а также подавить выработку АКТГ, чтобы снизить уровень андрогенов надпочечников. Оптимальное лечение предотвратит стимулируемый АКТГ рост надпочечников и развитие доброкачественных опухолей.

Гиперандрогения у женщин приводит к нерегулярным менструациям и бесплодию, которые можно улучшить с помощью правильного лечения кортикостероидами. Несмотря на проблемы, связанные с вирилизацией, только 40% норвежских женщин с врожденной гиперплазией надпочечников прошли гинекологическое обследование в зрелом возрасте (3).

Глюкокортикоиды

Особенно сложным в лечении этих пациентов является баланс между замещением и подавлением. Доза, необходимая для подавления, часто должна быть выше необходимой замещающей дозы. Это влечет за собой повышенный риск побочных эффектов, таких как избыточный вес, метаболический синдром, задержка роста и остеопения. Лечение контролируют путем измерения скорости роста и костного возраста у детей и измерения уровня 17-гидроксипрогестерона.Значение должно быть чуть выше контрольного диапазона, чтобы избежать чрезмерной обработки.

Природные глюкокортикоиды, кортизон и гидрокортизон (кортизол) обладают коротким действием и поэтому не подавляют АКТГ в первые часы. Чтобы сбалансировать это и обеспечить адекватное подавление в течение 24-часового периода, синтетические глюкокортикоиды, такие как преднизолон и дексаметазон, можно вводить вечером, но это также увеличивает риск передозировки и не рекомендуется для растущих детей.К сожалению, это лечение не воссоздает нормальный 24-часовой профиль кортизола, и в настоящее время разрабатываются препараты с гидрокортизоном с модифицированным высвобождением (7). Некоторым пациентам может быть полезна непрерывная подкожная инфузия гидрокортизона (8).

Существуют отдельные международные руководства по терапии глюкокортикоидами у детей. Они рекомендуют гидрокортизон, который представляет наименьший риск задержки роста (9). Нет международных рекомендаций для взрослых (4). Мы рекомендуем ацетат кортизона (таблетки кортизона) 25 - 37.5 мг, распределенных на 2 - 3 приема, возможно с добавлением 2,5 мг преднизолона вечером.

Базовая подготовка

Важно, чтобы пациенты понимали, что они должны увеличивать дозировку в случае острого заболевания, чтобы избежать надпочечников. Все пациенты должны были получить норвежскую стероидную карту и обучаться внутримышечному самостоятельному введению гидрокортизона (Solu-Cortef) в кризисных ситуациях (10).

Минералокортикоиды

Флудрокортизон (Флоринеф) является единственным доступным минералокортикоидом и рекомендуется всем детям с врожденной гиперплазией надпочечников (9).После достижения окончательного роста взрослого человека многие люди с формой без солевого истощения могут обходиться без флудрокортизона, но может быть полезно продолжить прием препарата, поскольку он может снизить потребность в глюкокортикоидах. В Норвегии взрослые пациенты используют меньше флудрокортизона, чем в других странах (3). Доза варьируется от 50 мкг до 200 мкг в сутки, независимо от размера тела, вводимая однократно.

Тяга к соли и ортостатическое падение артериального давления указывают на недостаточную дозировку. Дозировка определяется на основании артериального давления, электролитов и активности ренина плазмы, которая должна быть в верхней части нормального диапазона или немного выше.Важно проинформировать пациентов о важности достаточного потребления соли.

Психосоциальное наблюдение

Родители, у которых есть ребенок неопределенного пола, как правило, считают это очень трудным. В связи с этим была создана национальная лечебная служба с междисциплинарной командой в университетской больнице Осло и университетской больнице Хаукеланд, которая будет отвечать за первоначальную оценку и лечение этих детей.

Взрослые женщины с врожденной гиперплазией надпочечников могут испытывать более высокий психологический стресс, например, из-за предшествующей операции на половых органах, мужского гендерного ролевого поведения, вопросов сексуальности, аменореи, фертильности и идентичности, и им следует предложить психологическое наблюдение.

Клинический курс

Высота

Взрослые с врожденной гиперплазией надпочечников ниже ростом, чем нормальное население, из-за преждевременного полового созревания, вызванного андрогенами, а также задержки роста в результате передозировки глюкокортикоидов. Окончательный средний рост норвежских женщин и мужчин на 6,3 см и 11,2 см ниже среднего роста для населения в целом, соответственно (11).

Состав тела, плотность костей и переломы

Глюкокортикоиды увеличивают жировую массу и уменьшают мышечную массу и плотность костей, в то время как андрогены имеют противоположный эффект.Многие исследования сообщают о высоком индексе массы тела у детей, подростков и взрослых с врожденной гиперплазией надпочечников (12, 13). Мы обнаружили, что эти пациенты имеют более высокую жировую массу, чем население в целом, особенно у молодых женщин (11). Исследования взрослых также показали, что у этих пациентов снижена плотность костной ткани (11, 12).

Сердечно-сосудистые и другие болезни

Согласно недавнему исследованию, проведенному в шведском регистре, распространенность сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний у пациентов с врожденной гиперплазией надпочечников была почти в четыре раза выше, чем в общей популяции (OR 3.9; 95% ДИ 3,1-5,0). Также наблюдалась повышенная распространенность артериальной гипертензии, фибрилляции предсердий, венозной тромбоэмболии, ожирения, диабета 2 типа и обструктивного апноэ во сне (14).

Опухоли надпочечников и яичек

Пациенты подвержены развитию опухолей надпочечников, особенно миелолипом (15). Миелолипомы - это доброкачественные негомогенные жировые опухоли, которые редко требуют хирургического лечения. Врожденная гиперплазия надпочечников - это дифференциальный диагноз в случаях случайных обнаружений опухолей надпочечников и гиперплазии надпочечников.Многим пожилым норвежским мужчинам был поставлен диагноз классической гиперплазии надпочечников после случайных обнаружений увеличенных надпочечников при компьютерной томографии брюшной полости.

Мужчины с врожденной гиперплазией надпочечников имеют более высокий риск образования опухолей покоя яичек надпочечников. Это доброкачественные опухоли яичек, происходящие из эктопической ткани надпочечников, которая растет во время длительной стимуляции АКТГ (16). В норвежском исследовании, в котором участвовали 23 мужчины с врожденной гиперплазией надпочечников, в общей сложности 57% из тех, кто страдает формой с потерей соли, но ни у одного из них с формой без солевой недостаточности, были эти типы опухолей (15).

Если эти опухоли покоя надпочечников становятся большими, они могут привести к обструктивной азооспермии и необратимому повреждению паренхимы яичек с фиброзом, дисфункцией гонад и бесплодием (16). Расположение опухолей близко к сетчатке яичка затрудняет их обнаружение при клиническом обследовании, поэтому регулярное ультразвуковое исследование предлагается в качестве рутинной процедуры (4, 9).

Плодородие

Низкая частота наступления беременности отмечается у женщин с врожденной гиперплазией надпочечников, и это особенно относится к солевой форме болезни (3).Этому могут способствовать многие факторы, такие как вирилизация наружных половых органов, олиго- или аменорея и ановуляция. Среди женщин также выше распространенность гомосексуальной ориентации и холостого статуса (17).

Фертильность у мужчин с врожденной гиперплазией надпочечников может варьироваться от нормальной до значительно сниженной, и известно, что опухоли покоя яичек надпочечников могут вызывать снижение фертильности (16).

Качество жизни, связанное со здоровьем

Исследования качества жизни, связанного со здоровьем, показывают разные результаты, но самые крупные исследования, проведенные в Норвегии, Великобритании и Германии, показывают значительно более низкое качество жизни, чем для населения в целом (3, 12, 18).

Заключение

Врожденная гиперплазия надпочечников - это заболевание, которое влечет за собой несколько проблемных областей, требующих специализированного междисциплинарного наблюдения. Гормональное лечение представляет собой сложный баланс между недостаточной и передозировкой.

Пациенты сообщают о снижении качества жизни, и это состояние также влечет за собой многочисленные психологические проблемы. Врачи общей практики и другие врачи, лечащие взрослых пациентов с врожденной гиперплазией надпочечников, должны обеспечить последующее наблюдение этих пациентов у специалиста.

.

Смотрите также